Local regulation of fat metabolism in peripheral nerves.
Genes and Development. V. 17. P. 2450-2464. (2003) | |
 (Рис.1.) | The pathological features of HNPP, CMT1A and DSS.(Рис. из статьи Suter, U. & Scherer, S. S.,2003)  (Рис.2.) | Schematic overview of pathological changes in Charcot–Marie–Tooth disease 1 (CMT1).  (Рис.3.) | Schematic overview of the molecular organization of myelinated axons highlighting the proteins affected in Charcot–Marie–Tooth disease (CMT).  (Рис.4.) | Locations of mutations in the Cx32, P0, PMP22, EGR2 and NEFL proteins  (Рис.5.) | Relationships between inherited neuropathies and other diseases. |
Ранее, при изучении миелинизации, Шванновские клетки (леммоциты) рассматривали как покоящиеся клетки, осуществляющие функцию «поддержки» у взрослого организма. Однако результаты функционального геномного анализа, опубликованного в журнале Genes and Development изменили это представление, поскольку были идентифицированы гены, избирательно экспрессирующиеся (upregulated) в периферических нервах взрослого организма. Продукты некоторых из этих генов связаны с метаболизмом липидов и их обнаружение может иметь большое значение для понимания определенных типов периферических нейропатий.
Verheijen et al. провели microarray analysis седалищного нерва мыши на разных стадиях развития – от эмбриона до взрослого состояния, а также анализ миелинизации от стадии до-миелинизации до стадии постмиелинизации. Авторы идентифицировали 685 генов, которые по-разному экспрессировались в этих образцах. Некоторые из этих генов ранее связывали с периферическими нейропатиями и это свидетельствует в пользу данного подхода для идентификации новых кандидатных генов, ассоциирующихся с такими болезнями.
Авторы продолжили группировать различно экспрессирующиеся гены на основе паттерна их временной экспрессии и им удалось идентифицировать группу, состоящую из 286 генов, которые избирательно повышали свою экспрессию (upregulated) в пост-миелинизированных нервах взрослых животных. После дальнейшей сортировки генов на основе их биологических функций, Verheijen et al. обнаружили, что некоторые из них имели отношение к липидному обмену. И хотя многие из этих генов экспрессировались эпиневрием (epineurium), который заселен адипоцитами (adipocytes), некоторые гены экспрессировались в эндоневрии (endoneurium), который состоит в основном из Шванновских клеток и аксонов. В эту группу генов входили гены транскрипционных факторов Srebp1 и Srebp2, регулирующие синтез и поглощение холестерина, а также ген Lpin1, продукт которого – ядерный белок lipin-1 – необходим для развития жировой ткани. Фактически, авторы показали, что мутации в гене Lpin1 ведут к периферической нейропатии и к нарушению регуляции генов, участвующих в обмене липидов в нервах.
Поскольку нам неизвестна природа соответствующих генов примерно в половине форм наследственных нейропатий, то данные авторов имеют большое значение для дальнейшей идентификации этих генов. Более того, находки, свидетельствующие о том, что изменения липидного метаболизма ассоциируются с повреждениями нервов, помогут лучше понять природу периферических нейропатий, которые, вероятно, пересекаются с такими метаболическими расстройствами, как диабеты. См. также: Suter, U. & Scherer, S. S. Disease mechanisms in inherited neuropathies. Nature Rev. Neurosci. 4,9, 714-726 (2003). (См. рисунки из этой статьи). |