The Genetics of Pre-Eclampsia: a Feto-Placental or Matermal Problem? Clin.Genet. V. 64, No 2, P. 96-103, 2003 | |
 | Pre-eclampsia affects up to one in ten pregnancies. ) | Pregnancy-induced hypertension (PIH), including pre-eclampsia and eclampsia, can lead to uteroplacental insufficiency. There can be a decidual arteriopathy. Such an arteriopathy is manifested here by atherosis (macrophages lining the arteriolar intima) and fibrinoid necrosis (pink fibrin in the wall of the arteriole).  The classic lesion of pre-eclampsia/eclampsia, endotheliosis, is illustrated in this glomerulus. There is also evident glomerular visceral epithelial cell swelling. Occasionally glomerular visceral epithelial cells may contain hyaline droplets. Segmental double contours are also apparent, due to the interposition of mesangial cell cytoplasm processes. Mesangial and glomerular endothelial foam cells are not present in this biopsy, but may be present as part of the endotheliosis lesion postpartum. The presence of foam cells thus correlates with the timing of the biopsy. (Jones' silver stain, X400).  Male role in pre-eclampsia Scientists link immunity to male sperm with potentially fatal complications during pregnancy. Solving part of the riddle. |
Pre-eclampsia, общераспространённая болезнь беременности, характеризуется гипертензией и протеинурией. Единственным эффективным лечением является преждевременное освобождение от плода, что связано с высоким уровнем болезненности и смертности новорожденных. Исходная причина пре-эклямпсии остаётся неизвестной. Два основных фактора осложняют исследования. Во-первых, т.к. болезнь обычно ассоциирует с аномальными имплантацией и развитием плаценты , событиями происходящими во время первого триместра, когда у матерей начинают проявляться симптомы. Во-вторых, тот факт, что пре-эклямпсия является болезнью беременности, указывает на то, что плод и/или плацента взаимодействуют с материнскими факторами, внося вклад в болезнь.
Необходимость во взаимодействии между плодом и матерью ведет к предположению, что развитие пре-эклямпсии м.б. результатом как фето-плацентарных дефектов, так и материнской чувствительности к гипертензивным и почечным заболеваниям. Недавние исследования на крысах и мышах позволили идентифицировать модели, которые обнаруживали все признаки пре-эклямпсии. Clinical and Pathological Features of Pre-Eclampsia
Пре-эклямпсия характеризуется материнской гипертензией, протеинурией, урицемией (uricemia) и в тяжелых случаях судорогами (eclampsia). Повышение кровяного давления связано с неспособностью к нормальной кардиососудистой адаптации к беременности. В почках воспалительные изменения гломерул (glomerulosclerosis) ведет к потере белка с мочой. Имеется также широко распространённая эндотелиальная активация и повреждения, вызывающие нарушения в головном мозге, печени и надпочечниках, согласующиеся с тканевой гипоксией. Патологические изменения в плаценте также распространены при пре-эклямпсии. Плацента при этом имеет нормальный вес и поверхностную область при родах. Однако пролиферация villous цитотроофобласта увеличена, а синцитиотрофбласт обнаруживает отсутствие микроворсинок и секреторной активности, а также области фокального некроза. Кроме того, инвазия трофобласта uterine спиральных артерий и их ремоделирование в миометриальных сегментах этих артерий, являются неадекватными. Это коррелирует с возникновением аномального кровотока через uterine артерии, тяжесть которого обусловливает плацентарную гипоксию и клинические проявления. Обнаружение и избыточной пролиферации цитотрофобласта и арест инвазии указывает на то,что эти клетки остаются довольно незрелыми и оказываются блокированными в отношении их обычных программ развития. Пре-эклямпсия также часто, но не всегда, ассоциирует с intrauterine growth restriction (IUGR). IUGR не всегда ассоциирует с материнскими симптомами пре-эклямпсии. В случаях IUGR с или без пре-эклампсии объём и поверхностная область промежуточные, а терминальные ворсинки плаценты часто редуцировны и это ассоциирует со снижением диастолического пупочного кровотока. Current Genetic and Pathophysiological Models of Pre-Eclampsia Имеются некоторые указания на семейную предрасположенность к пре-эклямпсии. Однако недавние данные исключают простой генетический механизм, такой как действие одиночного доминантного гена. Некоторые исследования указывают на участие двух генов как факторов риска пре-эклямпсии, AGT (кодирует angiotensinogen, предшественник vasoconstricror angiotensin) и NOS3 (кодирует endothelial nitric oxide synthetase, eNOS), но с этим согласны не все. Необходимо отметить, что AGT и NOS3 гены являются также факторами риска гипертензии. Клинически факторы риска и патогенез essencial гипертензии и пре-эклямпсии существенно перекрываются. Напр., тучность ассоциирует с повышенным риском и пре-эклямпсии и essential гипертонии. Кроме того, пред-существующая essential гипертензия увеличивает риск пре-эклямпсии. Сканирования всего генома обычно выявляют более одного локуса, в этих исследованиях идентифицированы локусы на хромосомах 1, 2p13, 2q, 3p, 4q, 9, 10q, 11q23-24, 12q, 15q, 18 и 22q. Исходя из этих данных было предположено, что пре-эклямпсия м.б. мультигенным заболеванием. Отмечено, что типичная клиническая презентация болезни отличается географически и это в принципе согласуется с влиянием определенных взаимодействующих генетических или средовых факторов.
Lh/ возможной моделью для объяснения генетики этого скорее фето-плацентарного, чем материнского действия генов, несущих ассоциированный риск. Это д..б. гены, кодирующие факторы, ассоциированные с инвазией цитотрофобласта или плацентарными продуктами, которые регулируют материнские физиологические изменения. Если эта модель правильна, то гены от партнёра, наследуемые ребёнком, м. вносить вклад в болезнь. Риск пре-эклямпсии увеличивается с заменой партнёра, это указывает на важность отцовских генов. Изучение исходов беременностей у сестер близнецов строго указывает на то, что пре-эклямпсия вряд ли имеет строгую материнскую основу. Однако данные недостаточно строги, чтобы подтвердить модель вклада отцовских генов. Одной из трудностей в интерпретации данных сцепления является то, что потенциальный ген болезни д. вность вклад в болезнь или путём действия у самих матерей (материнский эффект) или как результат наследования ребенком (фето-плацентарный эффект. Следовательно, в семьях, в которых ген болезни наследуется от матерей, относительный риск необходимо сравнивать между беременностями, в которых ребенок несёт или не несёт подозреваемый аллель.
Сложность патологических находок при пре-эклямпсии, эпидемиология и генетика ведут к созданию сложных моделей того, как эта б-нь м. развиться. Согласно одной модели патогенез инициируется плацентарными аномалиями, которые в комбинации с материнскими факторами риска и дают пре-эклямпсию (Рис. 1). Имплантация
/ \
Нормальная Аномальная
плацентация плацентация
/ / \
/ \
Неосложненная умеренная тяжелая
беременность / \
/ \
Плацентарная Невынашивание
bed hypoxia
/ \
Нет факторов / \ Материнские гипертензивные
риска факторы риска
/ \
/ \
Ограничение
внутриматочного Пре-эклямпсия
роста
Хотя эта модель м. объяснить ряд данных, однако всё ещё остаются нерешенными фундаментальными вопросы. напр., если имеется вязь между аномальной инвазией клеток extravillous цитотрофобласта и пре-эклямпсией, то неясно, достаточны ли эти изменения, чтобы инициировать каскад патофизиологических событий или необходимы также материнская предрасположенность к гипертензии или сосудистым заболеваниям. Если аномальной плацентации достаточно для инициации б-ни, тогда больше внимания необходимо уделять оценке генотипа плод/плацента. Это касается и механизма, с помощью которого аномальная плацента м. приводить гипертензии и почечной болезни. Связано ли это с продукцией2 аномальных факторов, высвобождаемых как следствие фето-плацентарной гипоксии? Столь же противоречиво и объяснение , что аномальная плацента просто неспособна продуцировать факторы, которые способствуют пониженному кровяному давлению во втором и третьем триместре. Наконец, т.к. гипертензия является фактором риска пре-эклямпсии, то при беременности, даже если она начинается нормально, является ли она достаточным дополнительным stressor, чтобы инициировать пре-эклямпсию? Mice as Models of Human Pregnancy Грызуны, в частности генетически модифицированные мыши являются привлекательными моделями. По ряду признаков беременность у человека и мыши сходна (Табл. 2). Они обнаруживают сходные стадио-зависимые изменения в материнском кровяном давлении, во время нормальной беременности кровяное давление действительно падает во время поздних стадий беременности. Кроме того, т.к. беременность коротка, а репродуктивный тракт относительно мал, то возможно анализировать ход беременности в деталях. Тот факт, что у мышей м. развиваться пре-эклямпсия со всеми приемлемыми патологическими изменениями - гипертензией, протеинурией и почечными гломерулярными повреждениями (гломерулосклероз) - подтверждает, что мыши являются пригодной моделью беременности у женщин. У грызунов, как и у людей, зародыш внедряется в стенку матки и индуцирует децидуальную реакцию. Зрелая плацента грызунов плотно разветвлена, в виде древоподобных структур ворсинок, названных лабиринтом, которые формируют поверхностные области для обмена питательными и газообразными веществами (Рис. 2). Поверхность лабиринта покрыта одиночным слоем моноядерных клеток трофобласта и двумя слоями синцитиотрофобласта, а внутренняя стержневая часть содержит плотную капиллярную сеть. Самые наружные клетки плаценты грызунов являются клетками гигантского трофобласта, которые аналогичны клеткам extravillous цитотрофобласта в плаценте человека. Т.к. у людей специализированный субнабор внедряется в стенку матки в тесной близи к спиральным артериям и замещают эндотелиальную выстилку артерий, способствуя тем самым переходу от выстланных эндотелием артерий к трофобластом выстланным (hemochorial) кровяным пространствам. Эти отдельные субтипы клеток трофобласта у людей и мышей обладают общим паттерном экспрессии генов, которые критические для развития и функции этих клеток.
Необходимо отметить два различия. Во-первых, беременность у мышей длится примерно 20 дней, имплантация происходит на эмбриональный день (Е)4.5, а формирование сокращающегося сердца и васкуляризованной плаценты завершается на Е10. Следовательно, события позднего развития, которые происходят в течение последних 8 мес. беременности у людей, происходят в течение последних 9 дней у мышей. Следовательно, имеется относительно короткий период времени для клинического проявления признаков б-ни, сходной с пре-эклямпсией. Возможно, что некоторые осложнения болезни у людей у мышей м. просто не возникать из-за короткого периода времени. Во-вторых, основным отличием является то, что мыши являются видом приносящими целые выводки. Т.к. плацентарные факторы, как полагают, обеспечивают и нормальную материнскую адаптацию к беременности и также потенциально продуцируют "токсические" факторы при пре-эклямпсии, то количество нормальных и аномальных conceptus м. предопределять ход беременности. Поскольку каждый эмбрион, по-видимому, вносит свой вклад независимо в поддержание беременности, то экспериментальные манипуляции с относительными количествами нормальных и аномальных концептусов, м. предопределять будет ли достигаться специфический порог "дозы" фето-плацентарного фактора, необходимого для инициации пре-эклямпсии. Mouse Models of Pre-Eclamsia Имеется несколько мышиных моделей состояний сходных с пре-эклямпсией, внутриматочным ограничением роста и гипертензией во время беременности (Табл. 3). Систематическое воздействие низких доз endotoxin и растворимого Flt1 ( антагонист vascular endothelial growth factor, VEGF) на беременных самок крыс вызывает дисфункцию эндотелия и развитие гипертензии, протеинурии и классическое почечные нарушение , гломерулосклероз. Дозы, эндотоксина, которые вызывают эту патологию во время беременности не оказывают влияния не небеременных самок и самцов. Или эндотелий становится чувствительным во время беременности ил первичной мишенью является фето-плацентарные единицы. а не материнская система. Растворимый Flt1 оказывает сходный эффект и на беременных и небеременных животных. Влияние эндотоксина или растворимого Flt1 на плаценту не было изучено в деталях. На этих моделях трудно определить относительную роль материнской м фето-плацентраной системы в возникновении пре-эклямпсии. Имеются также мышиные модели, у которых плацентарная функция нарушена и приводит или к гибели плода или задержке внутриматочного роста. Сюда входят мутанты Esx1, у которых плацентарная экспрессия Igf2 редуцирована или трансгенные мыши с избыточной экспрессией белка, связывающего инсулин-подобный фактор роста (IGF), и Rag2/γс мутантные мыши, у которых отсутствует natural killer клеток (Табл.3). К сожалению, они не позволяют оценить материнский вклад. Три др. линии мышей описаны более детально, т.к. они представляют модели, в которых специфические генетические изменения сцеплены или с материнской или фето-плацентарной предрасположенностью, ведущей к пре-эклямпсии. Hypertension as predisposing factor to pre-eclampsia BPH/5 мыши обнаруживают повышенное кровяное давление во время поздней беременности. В то время как у мышей дикого типа артериальное кровяное давление снижается примерно на 15% между 12 и 18 днём беременности, у ВРН/5 беременных самок оно повышается и остаётся высоким вплоть до родов. Помимо гипертензии у них развивается протеинурия и обнаруживаются гистологические признаки почечного гломкрулосклероза, специфичного для поздней беременности. Гены, отвечающие за этот эффект неизвестны. Предрасположенность к гипертензии м.б. достаточной для провокации пре-эклямпсии. предполагается, что ген(ы) действуют на матерей, не на фето-плацентарные единицы. Однако формально возможно, что ген(ы) чувствительности оперируют как в материнской, так и фето-плацентарной системе. Placental contribution to maternal hypertension Одним из механизмов, с помощью которого плацента м. взаимодействовать с физиологической системой матери во время пре-эклямпсии, как полагают, является продукция vasoactive соединений плацентой, включая prostaglandins, prostacyclins, nitric oxide и adrenomedullin . Плацента является также источником ренина, энзима, который расщепляет ангиотензиноген, продуцируя вазоконстрикторный пептид angiotensin II. Плацента , следовательно, м. влиять на материнский сосудистый тонус (tone). У трансгенных мышиных моделей, экспрессирующих человеческие гены, кодирующие ренин и ангиотензиноген, если самки, которые несут AGT трансген, скрещиваются с самцами, которые являются трансгенными по гену REN, то они обнаруживают гипертензию беременности в результате плацентарной экспрессии ренина. Тот факт, что животные обнаруживают также и протеинурию и гломерулосклероз указывает на то, что как и в модели BPH/5 , гипертензия м.б. инициирующим событием в патофизиологии пре-эклямпсии. Feto-placental defects leading to pre-eclampsia Очевидно наиболее пригодной мышиной моделью пре-эклямпсии являются p57Kip2-дефицитные мыши, т.к. помимо гипертонии при беременности и почечных нарушений наблюдаются и изменения в плаценте. Матери, которые вынашивают p57Kip2-дефицитных плодов, обнаруживают симптомы пре-эклямпсии, даже если они сами имеют нормальную функцию p57Kip2. Мутантные ( но не дикого типа) сибсы часто обнаруживают задержку роста и обнаруживают дефектное развитие лабиринтного слоя в плаценте, так, что область поверхности трофобласта, доступная для приёма питательных веществ, оказывается редуцированной. Поэтому такие мутанты или погибают in utero или имеют замедленный рост. Однако, является ли болезнь матери слествием изменений лабиринта, неясно, т.к. гигантские клетки трофобласта также аномальны у мутантов p57Kip2. Матери обнаруживают пре-эклямпсия-подобную болезнь несмотря на тот факт, что только примерно 50% имплантировавшихся зародышей являются мутантными. Эта модель показывает также, что не все зародыши д.б. затронуты, чтобы вызывать болезнь матери.
Материнский фенотип, инициируемый онтогенетически аномальными зародышами согласуется с материнской болезнью, инициируемой нарушениями специфических плацентарных функций, связанных с сосудистой адаптацией к беременности и/или фето-плацентарным недостаточным питанием/гипоксией, ведущими к продукции токсических соединений. Сделать различия между этими двумя возможностями, изучив материнский фенотип в др. линиях мышей с фето-плацентраными проблемами. Пригодной моделью для изучения м.б. самки, несущие мутантны Esx1 концептусов, которые обнаруживают дефекты васкуляризации лабиринтного слоя плаценты. Это связано с ограничением внутриматочного роста в результате снижения способности плаценты получать питательные вещества из материнского кровотока. Комплементарной моделью д.б. мыши, у который материнский кровоток к месту имплантации нарушен благодаря неспособности к расширению спиральных артерий матки, классического повреждения при пре-экслямпсии у людей. Подобные изменения обнаруживаются в линиях мышей, у которых отсутствует natural killer (NK) клетки ( напр., у мышей нулевых по Rag2/γc). В этой модели плацента и плод д. испытывать определенный недостаток питания и/или гипоксию. Conclusion Итак, вырисовывается картина, что патогенез болезни м.б. инициирован или строгой материнской (напр., ВРН/5 и renin/angiotensinogen мыши) или фето-плацентарной (напр., p57Kip2) предрасположенностью (Рис. 4). Эти результаты указывают также на то, что даже простые изменения м. инициировать сложные изменения, связанные с пре-эклямпсией матерей. Анализ будет затруднён, если некоторые семьи будут обнаруживать болезнь, вызванную материнскими факторами, тогда как др. семьи будут иметь фето-плацентарную предрасположенность. Б-нь тогда д.б. подразделена на разные субтипы.
|