Рис.1.  |  Хромосомные области и гены-кандидаты, сцепленные с шизофренией и биполярными болезнями и их функция в ЦНС.

В последнее десятилетие в области нейробиологии появилось много данных, позволивших значительно расширить наши представления о фундаментальных основах психических заболеваний. Были обнаружены локусы, связанные с генетической предрасположенностью к этим болезням. Появление в последние годы новых молекулярных подходов, таких как геномное сканирование, анализ геномного сцепления с single nucleotide polymorphism (SNP), геномный скрининг посредством CGH микромассива и высокая производительность ДНК сиквенса оказались эффективными инструментами для выявления генетических факторов, вызывающих эти заболевания. Эти болезни приносят страдания не только самим больным, но и их семьям и обществу. И хотя чувствительность к психиатрическим болезням зависит от генетических и средовых факторов, ясно, что генетические факторы оказывают существенное влияние на этиологию этих заболеваний. Более того, высокая степень конкордантности среди монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными (60-80% для шизофрении и биполярной болезни ) и 80% наследование обоих расстройств свидетельствуют об их сложной патобиологии. Их не-менделевский тип наследования обусловлен мультифакториальными генетическими и средовыми причинами. Поиск генов, определяющих чувствительность к психическим болезням, затруднителен из-за сложности типа наследования и фенотипа, гетерогенности и отсутствия надежных биологических маркеров. В статьях рассматриваются данные о локализации генов, определяющих чувствительность к шизофрении и биполярной болезни и соответствующие методологические стратегии, которые являются многообещающими в смысле выявления новых молекулярных мишеней для разработки методов эффективной терапии.

Scanning the genetic contributors of schizophrenia and bipolar disorder

Шизофрения [MIM#181500] и биполярная болезнь [MIM#125480] обычно рассматриваются как отдельные расстройства психического здоровья, при которых поражаются различные функции мозга. Они обнаруживаются в разных семьях и требуют разного терапевтического вмешательства. Это тяжелые заболевания с генетически сложным психиатрическим фенотипом и иногда совпадающими симптомами – такими как наличие галлюцинаций и бреда во время периодов мании и депрессии. При состоянии, названном sсhizoaffctive расстройством присутствуют симптомы и биполярной болезни, и шизофрении. Шизофрения относится с хроническим расстройствам, поражающим около 1% популяции во всем мире и характеризуется выраженными нарушениями когнитивных и эмоциональных функций с поражением речи, мыслей, восприятия, самооценки и самовосприятия. Клинически шизофрения характеризуется большим разнообразием симптомов, включая утрату контактов с реальной жизнью, аномальное поведение, нарушения речи и мыслей, понижение эмоциональности, социальной абстиненция. Биполярная болезнь относится также к тяжелому психическому расстройству, поражающему 1% населения. Ее генетическая этиология была выявлена при изучении близнецов. Это заболевания характеризуется эпизодами мании, резкой сменой настроения и такими симптомами как аномалии речи, «бегающие» мысли, претенциозными идеями, энергией и необдуманным поведением, чередующимися с относительно нормальными периодами, и в большинстве случаев заболевание сопровождается эпизодами депрессии. Оба заболевания идентифицируются на основании симптомов и признаков, однако при них не выявлены какие-либо анатомические нарушения, неизвестны биологические маркеры или специфические агенты, вызывающие данную патологию. И хотя причины обеих расстройств остаются неизвестными, роль генетических факторов в их патогенезе велика, что четко прослеживается при семейных исследованиях.

Попытки исследования генетических механизмов, лежащих в основе шизофрении и биполярной болезни были сфокусированы на геномном сканировании (genome-wide scanning) хромосом с использованием близко расположенных полиморфных маркеров при изучении сцепления, нацеленного на обнаружение локусов чувствительности в семьях с пораженными родственниками. Сначала были определены крупные хромосомные области, как потенциальные сайты чувствительности. Однако воспроизведение позитивных находок в соответствующих геномных исследованиях шизофрении и биполярной болезни оказались противоречивыми в независимых исследованиях. Bander and Gershon (2002) [Mol Psychiatry 76 405-411] впервые применили метод мета-анализа сцепления, используя данные, опубликованные по геномному сканированию для этих заболеваний. Этот метод, был назван Multiple Scan Probability (модифицированный метод мета-анализа Фишера, разработанный им в 1932 г.). Эти авторы проанализировали 11 полных геномных сканирований для биполярной болезни и 18 геномных сканирований для шизофрении, включая примерно 1900 пораженных лиц. По шизофрении в результате мета-анализа были идентифицированы локусы чувствительности в трех хромосомных районах: 8р, 13q и 22q, которые перекрывались с локусами, найденными для биполярной болезни на 13q и 22q. В свете этих находок, указывающих на то, что оба заболевания могут иметь общие гены чувствительности, был проведен мета-анализ, комбинирующий результаты геномных сканирований для биполярной болезни и шизофрении. В результате были получены доказательства того, что эти хромосомные области действительно являются локусами чувствительности для обоих заболеваний, хотя не обязательно чувствительность определяется одними и теми же генами. Конечно, эти данные могут измениться при полном завершении геномного сканирования. Однако данные, полученные Bander and Gershon, наметили какндидатный интервал небольшого числа генов, которые могут быть связаны с нейропатологией при этих расстройствах. Детали представлены на РИС.1.

An alternative genome scan meta-analysis (GSMA) был недавно предложен Levinson at al. (2003). Они подразделили геном на сегменты или «бины» (bins) и использовали ranking method (метод упорядочивания) . [Levinson et al. Am J Hum Genet 73:17-33]. Lewis et al. (2003) применили rank-based GSMA для оценки данных из 20 опубликованных и неопубликованных геномных сканирований по шизофрении из 14 разных групп и их данные не подтвердили исследования предыдущих авторов. Такие разногласия могли быть связаны с диагностическими ошибками, различиями в статистических стратегиях или с истинными различиями в генетических эффектах этих и других локусов в этнических группах.

В исследовании GSMA Lewis et al. [Am J Hum Genet 73:34-48] аутосомы были подразделены на 30-cM бины. Анализ 20 геномных сканирований обнаружил значительное сцепление множественных лоусов на хромосоме 2q и в районах хромосом 1q, 3p, 5q, 6p, 8p, 11q, 14p, 20q, 22q. Данные этих авторов не исключают наличия других хромосомных областей с локусами чувствительности к шизофрении, которые не могут быть определены этим методом. Никакого анализа по X и Y хромосомам не проводили. Соответственно нет никаких заключений по сцеплению с этими хромосомами. В сравнении с результатами Bander and Gershon (2002) по шизофрении совпадение обнаружилось только по 8р и 22q.

В отношении биполярной болезни пока не получено никаких доказательств сцепления с определенными хромосомами. Segurado et al. (2003) применили rank-based GSMA для 18 сканирований биполярной болезни для идентификации районов хромосом. Используя более узкие клинические критерии для двух моделей биполярной болезни, никаких статистически значимых результатов по сцеплению с определенными хромосомными регионами выявлено не было. Тем не менее, можно было предположить (по p-values) сцепление с хромосомами 9p22.3-22.1, 10q11.21-22.1 и 14q24.1-32.12. В отличие от находок Bander and Gershon никакого перекрывания хромосомных областей при шизофрении и биполярной болезни обнаружено не было.