Посещений:
Нейродегенерация

Оксидативные Стрессы

NEURODEGENERATIVE DISEASES AND OXIDATIVE STRESS
Kevin J. Barnham, Colin L. Masters, Ashley I. Bush
Nature Reviews Drug Discovery 3,No 3, 205 -214 (2004); doi:10.1038/nrd1330




Рис.1.  |ROS generation by abnormal reaction of O2 with protein-bound Fe or Cu.


Рис.2.  | Oxidative stress in Alzheimer's disease.


Рис.3.  | Oxidative stress in Parkinson's disease.


Рис.4.  | Oxidative stress in amyotrophic lateral sclerosis.


Рис.5.  | Amyloid precursor protein and copper homeostasis

Oxidative stress has been implicated in the progression of Alzheimer's disease, Parkinson's disease and amyotrophic lateral sclerosis. Oxygen is vital for life but is also potentially dangerous, and a complex system of checks and balances exists for utilizing this essential element. Oxidative stress is the result of an imbalance in pro-oxidant/antioxidant homeostasis that leads to the generation of toxic reactive oxygen species. The systems in place to cope with the biochemistry of oxygen are complex, and many questions about the mechanisms of oxygen regulation remain unanswered. However, this same complexity provides a number of therapeutic targets, and different strategies, including novel metal–protein attenuating compounds, aimed at a variety of targets have shown promise in clinical studies.
  • Оксидативные стрессы принимают участие в прогрессировании ряда нейродегенеративных заболеваний, включая Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD) и amyotrophic lateral sclerosis(ALS).
  • Эти заболевания характеризуются обширными оксидативынми повреждениями липидов, белков и ДНК. Эти повреждения м. приводить к клеточной гибели за счёт различных механизмов или путём деактивации важных процессов или путём активации токсических каскадов.
  • Оксидативные стрессы являются результатом дисбаланса в про-оксдантном и антиоксидантном гомеостазе, ведущем к генерации токсических reactive oxygen species (ROS). ROS выполняют обычно метаболическую рольв клеточной передаче сигналов и возникают в результате взаимодействия кислорода с окислительно-восстановительно (redox)-активными ионами металла. Т.к. ROS м.б. повреждающими, то и металлы и ROS тонко регулируются.
  • Генетически были идентифицированы Aβ, α-synuclein и SOD, как играющие жизненно важную роль в AD, PD и ALS, соотв. Эти белки являются основными компонентами отложений, ассоцированных с этими заболеваниями. Все эти белки, как былоустановлено, взаимодействиуют с с redox-активными ионами металлов с последующей генерацией ROS.
  • Aβ скоординированы с медью и железом и генерируют H2O2 с последующим образованием ROS с помощью Fenton химии. α-synuclein регулирует потребление везикулярного dopamine, a нарушение этого процесса делает возможным увеличение dopamine в цитоплазме. Dopamine координирует железо и индуцирует образование ROS. Дестабилизация активного сайта у SOD делает возможной разложение этого антиоксидантного энзима так, что он становится про-оксидантным.
  • Возбудимость является последвием дисрегуляции кальция и как результат нерегулируемое образование ROS. Лекарства, нацеленные на эту токсичность (Memantine при AD, Amantadine при PD и Riluzole при ALS) приносят средней выраженности клинический эффект. Антиоксидант α-tocopherol, как было установлено, является клинически перспективным против AD. Ингибирование обусловленных металлами окислительно-восстановительных процессов сказывается благоприятно на мышиных моделях AD и PD и обнаружили обнадёживающие эффекты в небольшом клиническом Phase II испытании при AD
    • Сайт создан в системе uCoz