SERPINOPATHIES AND THE CONFORMATIONAL DEMENTIAS Nature Reviews Genetics 3, 759 -768 (2002) | |
 (Рис.1.) | Conformational transition of serpin family members.  (Рис.2.) | Z α1-antitrypsin is retained in hepatocytes as intracellular inclusions.  (Рис.3.) | Mutations of the serpins in the shutter domain.  (Рис.4.) | Proposed models for the amyloidoses.  (Рис.5.) | The design of a selective inhibitor to block the polymerization of Z α1-antitrypsin. |
Serpin сверхсемейство serine proteinase ингибиторов играет центральную роль в контроле proteinases во многих биологических путях у широкого круга видов. Ингибирующие функции серпинов связаны с заметными конформационными переходами, но эта наследуемая молекулярная гибкость (flexibility) делает серпины чувствительными к точковым мутациям, которые вызывают аберрантные межмолекулярные связи и образовние полимеров. Эффекты таких белковых агрегатов кумулятивные, с прогрессивной потерей клеточной функции, в результате чего развиваются болезни столь различные как цирроз и эмфизема. Мутации серпинов м. также вызывать поздно-начинающуюся деменцию, проливая тем самым свет на изменения, лежащие в основе др. конформационных заболеваний, таких как amyloidoses, prion encephalopathies и Huntington и Alzheimer болезни.
Серпины осуществляют свои эффекты за счет заметных конформационных переходов, которые инактивируют мишени-proteinase путем транслокации их с одного конца серпина на др. Этот конформационный переход является центральным в действии серпинов как эффективных antiproteinases, но это же делает серпины лабильными к таким конформационным изменениям, которые ведит к болезням, серпинопатиям (the serpinopathies).
Серпинопатии лучше всего охарактеризованы в отношении дефицита α1-antitrypsin у людей, который возникает в результате удежания этого серпина в гепатоцитах и ассоциирует с болезнью печени. Биохимические, биофизические, клеточно-биологические и кристаллографические исследования покзали, что α1-antitrypsin deficiency возникает в результате sequential инсерции реактивного центра петли одной молекулы α1-antitrypsin в β-листок другой, в результате возникают цепочки полимеров. Этот тип полимеризации лежит в основе дефицита и др. мутаций серпинов. Напр., antithrombin, C1 inhibitor и α1-antichymotrypsin ассоцируют с тромбозом, angio-oedema и emphysema, соотв.
Мутации нейрон-специфического серпина neuroserpin также вызывают полимеризацию за счет того же самого механизма и обусловливают образование телец включений dementia FENIB.
Имеется четкая корреляция между пертурбациями, вызываемыми мутациями, скоростью полимеризации серпинов и тяжестью клиничекой картины.
Полимеризация, лежащая в основе serpinopathies — обусловливается инсерцией реактивной петли в β-листок — помогает создать модель и для др. конформационных болезней, которые возникают в результате аберрантного β-сцепления.
Серпинопатии обнаруживают сходство с амилоидозами, прионовыми энцефалопатиями, болезнями Гентингтона и Алцгеймера.
|
Сайт создан в системе uCoz