Правильная упаковка вновь синтезированных белков регулируется с помощью пути, который использует хитшоковые белки и chaperonins, такие как TRiC (известный также как CCT). Три группы выявили новый субстрат для TRiC - Huntingtin (HTT) - и показали, что TRiC может направлять HTT непосредственно прочь от образования токсических агрегатов, которые характерны для болезни Гентингтона.

TRiC является цитоплазматическим белком, который создает два кольца из 8 гомологичных субъединиц, соединенных бок-о-бок, которые формируют клеть (cage), в которой обычно осуществляется нормальная укладка многих белков. Kitamura et al., как и две др. группы, показали. что избыточная экспрессия TRiC может предупреждать формирование мутантных-HTT агрегатов при экспрессии в дрожжевых клетках, линиях клеток млекопитающих и нейрональных клетках. Во всех случаях это связано со снижением клеточной гибели. Мутантный HTT всё ещё олигомеризуется в присутствии TRiC, но он формирует агрегаты с др. свойствами, которые не являются вредными для клеточной жизнеспособности.

Behrends с коллегами исследовали возможную кооперативную функцию TRiC со вторым белком, который участвует в регуляции укладки белков - heat-shock protein-70 (HSP70). Они установили, что защитная функция TRiC зависит от присутствия HSP70 и что TRiC может действовать на HTT только после того как подвергнется процессингу с помощью HSP70. Это согласуется с хорошо известной ролью этих белков в нормальной регуляции белков: HSP70 взаимодействует сначала в точке трансляции, чтобы предупредить преждевременную укладку, тогда как TRiC функционирует ниже, чтобы регулировать правильную укладку и агрегацию белков.

В предыдущей работе было показано, что TRiC специфически предупреждает агрегацию вновь синтезированных белков путем распознавания гидрофобных beta-нитей. Интересно, что токсические конформации мутантного HTT принимают структуру beta-слоя, тем самым создается некоторое представление о том, как TRiC может распознавать и регулировать конформацию HTT.

Tam et al. изучали эффект избыточной экспрессии каждой из 8 субъединиц TRiC. В то время как большинство субъединиц не предупреждает образования клеточных включений, subunit-1 строго ингибирует токсическую агрегацию HTT и увеличивает жизнеспособность нейронов. Эта защитная активность, как было установлено располагается в апикальном домене белка, который, как недавно было показано, содержит protein's polypeptide-связывающий сайт. Однако, RNA knockdown одного из остальных 8 субъединиц оказался достаточным, чтобы стимулировать образование агрегатов HTT и нейрональную токсичность, это указывает на то, что только полностью собранный TRiC chaperonin комплекс может осуществлять нейропротекцию от мутантного HTT.

Итак, очевидно, что мутантный HTT может олигомеризоваться с помощью механизмов, которые ведут к образованию или токсичных или доброкачественных агрегатов. Если находки Tam et al. - что части subunit-1 достаточно, чтобы способствовать образованию нетоксичных агрегатов HTT - то он может быть верифицирован, затем создан малый пептидный ингибитор, моделирующий сайт связывания TRiC, который может оказаться эффективным терапевтическим средством против болезни Гентингтона.