Developmental Verbal Dyspraxia
ВРОЖДЕННАЯ ВЕРБАЛЬНАЯ ДИСПРАКСИЯ
A forkhead-domain gene is mutated in severe speech and language disorder Lal C.S.L, Fisher S.E, Hurst J.A, Varga-Khadem F, Monaco A.P. Nature 413, 510-523 (2001)
Большинство членов семейства forkhead являются ключевыми регуляторами эмбриогенеза. Мутации в FOX генах лежат в основе некоторых специфических нарушений у человека, включая врожденную глаукому (FOXC1), агенез щитовидной железы (FOXE1), lymphedema-distichiasis (LD) synd. (FOXC2), blepharophimosis/ptosis/epicanthus inversus (BPES) synd. (FOXL2) и anterior-segment dtsgenesis, ассоциированный с катарактой (FOXE3). Мышиный фенотип scurfy и сходный синдром у человека - результат нарушения FOXP3, гена, который тесно связан с FOXP2. Большинство мутаций, идентифицированных в генах FOX, являются миссенс изменениями в результате замен в forkhead домене, как и в случае FOXP2. Идентифицированны и нонсенс и мутации сдвига рамки, дающие укороченные белки без forkhead домена. Есть сообщение о сбалансированной транслокации, вызывающей позиционный эффект, инактивирующий FOXC1, FOXC2 и FOXL2 при глаукоме, lymphedema-distichiasis и BPES, соотв. Т.обр., инактивация или потеря forkhead домена, как правило, ведут к болезненным состяниям человека. Предполагается, что нарушения являются слествием гапло-недостаточности (haplo-insufficiency) во время эмбрионального развития. Находка, что удвоение с участием FOXC1 м. вызывать дефекты передней камеры глаз, подтверждает, что сохранение нормальной дозы forkhead транскрипционных факторов важно для эмбриогенеза.	Исследование 3 поколений КЕ семьи с нарушениями в выборе и упорядоченном использовании оральнолицевых движений, которые необходимы для артикуляции ( developmental verbal dyspraxia; MIM 602081). Нарушение характеризуется дефицитом у некоторых лиц речеобразования ( способности раскладывать слова на составляющие их фонемы) и понимания грамматики ( включая продукцию и понимание склонения слов и синтаткической структуры). Хотя в среднем у не-verbal IQ затронутых членов ниже, чем у незатронутых, у некоторых затронутых членов семьи IQ к средне-популяционному уровню, несмотря на тяжелые трудности с речью и языком, следовательно, это снижение не м. служить признаком данного нарушения. После первоначальной локализации SPCH1 в 7q31 области был идентифицирован неродственный данной семье индивид CS со сходными нарушениями языка и речи, которые были связаны со сбалансированной транслокацией t(5;7)(q22;q31.2), затрагивающей SPCH1 интервал. Далее было установлено, что ген FOXP2, который кодирует предполагаемый транскрипционный фактор, содержащий полиглютаминовый трек и forkhead ДНК-связывающиий домен, непосредственно разрывается транслокационной точкой разрыва у пациента CS. Кроме того авт. идентифицировали точковую мутацию у затронутых членов семьи КЕ, которая инвариантно повреждала аминокислотный остаток в домене forkhead. Г ->А переход нуклеотидов выявлен в экзоне 14 поврежденных индивидов (замена аргинина на гистидин, R553H). Мутация сегрегировала вместе с нарушениями речи и языка в семье КЕ. Forkhead (или winged-helix) домен адоптирует характерную структуру, представленную тремя амфипатическими α-спиралями (наз. 'wings'), в которых третья α-спираль присутствует, образуя большую борозду ДНК-мишени. R533H изменение происходит в третьей спирали, которая является наиболее сильно законсервированной частью forkhead домена, соседствующей с гистидиновым остатком, который осуществляет прямой контакт оснований с ДНК-мишенью. R533 аминокислота является инвариантной у всех изученных видов. Более того, она является инвариантным признаком всех спиралей распознавания гомодоменов. Следовательно, этот остаток аргинина является критическим для функционирования forkhead домена и замена его на гистидин, наблюдаемая в семье КЕ, нарушает ДНК-связывающие и/или трансактивирующие свойства FOXP2. Альтернативная гипотеза - К533Р изменяет неравновесное сцепление с патогенной мутацией в соседнем гене и что нарушение у пациента с транслокацией в действительности вызвано позиционным инактивированием др. гена - крайне маловероятна. Помимо домена forkhead белок FOXP2 содержит участок в 40 подряд расположенных глютаминов и вторым участком лишь в 10 глютаминов. Аномальное увеличение вариабельных полиглютаминовых треков вызывает некоторые наслественные нейродегенеративные нарушения. Полиглютаминовая область FOXP2 кодируется смесью CAG и САА кодонов, что делает их очень стабильными у нормальных индивидов. Аминокислотные последовательности FOXP2 обнаруживают существенное сходство по всей длине с FOXP1, др. членом ветви Р (68% идентично и 80% сходно). Однако у FOXP1 полиглютаминовые треки существенно редуцированы. Эти данные указывают на то, что ген FOXP2 участвует в процессе развития, кульминацией которого является речь и язык. Мутация затрагивает критический остаток в forkhead домене FOXP2, вызывая гапло-недостаточность в головном мозге на критической стадии эмбриогенеза, которая ведет к аномальному развитию нейральных структур, важных для речи и языка.

Исследование 3 поколений КЕ семьи с нарушениями в выборе и упорядоченном использовании оральнолицевых движений, которые необходимы для артикуляции ( developmental verbal dyspraxia; MIM 602081). Нарушение характеризуется дефицитом у некоторых лиц речеобразования ( способности раскладывать слова на составляющие их фонемы) и понимания грамматики ( включая продукцию и понимание склонения слов и синтаткической структуры).

Хотя в среднем у не-verbal IQ затронутых членов ниже, чем у незатронутых, у некоторых затронутых членов семьи IQ к средне-популяционному уровню, несмотря на тяжелые трудности с речью и языком, следовательно, это снижение не м. служить признаком данного нарушения.

После первоначальной локализации SPCH1 в 7q31 области был идентифицирован неродственный данной семье индивид CS со сходными нарушениями языка и речи, которые были связаны со сбалансированной транслокацией t(5;7)(q22;q31.2), затрагивающей SPCH1 интервал. Далее было установлено, что ген FOXP2, который кодирует предполагаемый транскрипционный фактор, содержащий полиглютаминовый трек и forkhead ДНК-связывающиий домен, непосредственно разрывается транслокационной точкой разрыва у пациента CS. Кроме того авт. идентифицировали точковую мутацию у затронутых членов семьи КЕ, которая инвариантно повреждала аминокислотный остаток в домене forkhead. Г ->А переход нуклеотидов выявлен в экзоне 14 поврежденных индивидов (замена аргинина на гистидин, R553H). Мутация сегрегировала вместе с нарушениями речи и языка в семье КЕ. Forkhead (или winged-helix) домен адоптирует характерную структуру, представленную тремя амфипатическими α-спиралями (наз. 'wings'), в которых третья α-спираль присутствует, образуя большую борозду ДНК-мишени. R533H изменение происходит в третьей спирали, которая является наиболее сильно законсервированной частью forkhead домена, соседствующей с гистидиновым остатком, который осуществляет прямой контакт оснований с ДНК-мишенью. R533 аминокислота является инвариантной у всех изученных видов. Более того, она является инвариантным признаком всех спиралей распознавания гомодоменов. Следовательно, этот остаток аргинина является критическим для функционирования forkhead домена и замена его на гистидин, наблюдаемая в семье КЕ, нарушает ДНК-связывающие и/или трансактивирующие свойства FOXP2. Альтернативная гипотеза - К533Р изменяет неравновесное сцепление с патогенной мутацией в соседнем гене и что нарушение у пациента с транслокацией в действительности вызвано позиционным инактивированием др. гена - крайне маловероятна.

Помимо домена forkhead белок FOXP2 содержит участок в 40 подряд расположенных глютаминов и вторым участком лишь в 10 глютаминов. Аномальное увеличение вариабельных полиглютаминовых треков вызывает некоторые наслественные нейродегенеративные нарушения. Полиглютаминовая область FOXP2 кодируется смесью CAG и САА кодонов, что делает их очень стабильными у нормальных индивидов. Аминокислотные последовательности FOXP2 обнаруживают существенное сходство по всей длине с FOXP1, др. членом ветви Р (68% идентично и 80% сходно). Однако у FOXP1 полиглютаминовые треки существенно редуцированы.

Эти данные указывают на то, что ген FOXP2 участвует в процессе развития, кульминацией которого является речь и язык. Мутация затрагивает критический остаток в forkhead домене FOXP2, вызывая гапло-недостаточность в головном мозге на критической стадии эмбриогенеза, которая ведет к аномальному развитию нейральных структур, важных для речи и языка.

A forkhead-domain gene is mutated in severe speech and language disorder