Болезнь Альцгеймера характеризуется накоплением пептидов амилоида β (Aβ) и белка Tau в нейронах головного мозга. В результате исследователи сосредоточили свое внимание на центральной нервной системе, чтобы изучить это заболевание и возможные методы его лечения. Однако недавние исследования указывают на взаимосвязь между болезнью Альцгеймера и изменениями в периферических системах органов, включая микробиом кишечника.^1,2 Тем не менее, исследователи до сих пор не до конца понимают, вызваны ли эти периферические нарушения нейродегенерацией или они усиливают существующие симптомы заболевания.

Чтобы ответить на этот вопрос, две группы под руководством генетиков Hugo Bellen и Hongjie Li из Медицинского колледжа Бейлора проанализировали транскриптом мухи в модели болезни Альцгеймера.³ Группы выявили различные эффекты пептидов Аβ и Тау в центральной нервной системе и периферических тканях соответственно. Aβ особенно влиял на сенсорные нейроны, в то время как Тау вызывал фенотипы старения в периферических тканях. Результаты исследования, опубликованные в журнале Neuron, улучшают понимание патогенеза болезни Альцгеймера. «Это скорее исследовательская работа, но она дает много полезной информации, которую можно использовать», — сказал Bellen.

Malu Tansey, нейробиолог из Университета Индианы, не участвовавшая в исследовании, назвала его результаты захватывающими. «Несмотря на то, что речь идет о мухе, вы фактически видите потенциальный эффект, что избыток чего-либо может оказать воздействие на периферические ткани или другие ткани мозга», — сказала она.

Для своего исследования команды экспрессировали либо Tau, либо Aβ42, пептид, который способствует образованию бляшек при болезни Альцгеймера, выборочно в нейронах взрослых мух с помощью контролируемой системы экспрессии генов.⁴ В выбранные моменты времени исследователи отделяли головы и тела мух и изучали транскрипционные изменения в клетках этих тканей с помощью секвенирования РНК одного ядра. С помощью существующих атласов клеток мух команда идентифицировала 219 типов клеток в своем наборе данных.

Они наблюдали, что только пептид Aβ42 вызывал гибель нейронов в центральной нервной системе, причем сенсорные нейроны проявляли наибольшую восприимчивость к этому эффекту. Чтобы изучить, как Aβ42 вызывает гибель нейронов, команды исследовали профили экспрессии генов в этих клетках и идентифицировали кластер клеток с повышенной экспрессией гена лактатдегидрогеназы (Ldh).

При дальнейшем изучении этой популяции, экспрессирующей Ldh, команды обнаружили, что в этом кластере было больше транскриптов, связанных со стрессом эндоплазматического ретикулума и апоптозом. Они также наблюдали, что слуховые сенсорные нейроны экспрессировали гены, отвечающие за реакцию на эндоплазматический стресс, раньше, чем другие клетки, экспрессирующие Ldh. First-of-Its-Kind Egyptian Multiomics Dataset Aims to Advance Dementia Research

Чтобы распространить свои выводы на млекопитающих, команды проанализировали существующие наборы данных из мышиной модели болезни Альцгеймера и тканей нейронов человека.^5-7 Они идентифицировали кластеры, экспрессирующие Ldh, у обоих видов. Нейроны человека также имели более высокую экспрессию генов, связанных со стрессом эндоплазматического ретикулума, в этом кластере.

«Поскольку это консервативное явление, мы считаем, что оно тесно связано с прогрессированием заболевания», — сказал Tzu-Chiao Lu, постдокторский исследователь в группе Li's и соавтор исследования. «Но каково значение такого нейрона? На данный момент это своего рода черный ящик». Lu надеется продолжить изучение этих нейронов и их роли в прогрессировании нейродегенерации.

В отличие от центральной нервной системы, индукция экспрессии Tau в нейронах мух изменяла экспрессию генов в периферических тканях, наиболее сильно влияя на такие функции, как жировой обмен, пищеварение и репродукция. Чтобы экспериментально изучить потенциальные дефекты жирового обмена, исследователи изучили размер липидных капель в жировых запасах мух.

В то время как экспрессия Tau в нейронах увеличивала размер капель на ранних стадиях заболевания, впоследствии размер капель уменьшался, что указывает на нарушение липидного обмена в результате экспрессии Tau. Исследователи также наблюдали уменьшение количества зрелых клеток в эпителии кишечника, что указывает на нарушение гомеостаза кишечника.

Profiling MicroRNA from Poo to Understand Gut Health and Disease

Эти особенности в сочетании со снижением репродуктивности у самцов мух указывали на ускоренное старение, вызванное Tau. Изучив количество транскриптов на клетку в динамике — установленный маркер старения мух — и сравнив эти значения между клетками контрольных мух и мух, экспрессирующих Aβ42 или Tau, исследователи показали, что клетки мух с экспрессией Tau напоминали клетки более старых контрольных мух.⁸

«Мы никогда не ожидали такого огромного периферического старения у мух с избыточной экспрессией Tau», — сказала Ye-Jin Park, аспирантка из групп Ли и Беллена и соавтор исследования. Парк заинтересована в изучении дополнительных механизмов коммуникации между мозгом и телом, в частности на моделях мышей.

Tansey сказала, что ей было бы интересно посмотреть, как экспрессия Tau в нейронах влияет на маркеры иммунного истощения как еще одну периферическую систему для изучения эффектов ускоренного старения. «Я надеюсь, что все, кто заботится о здоровье мозга и изучает болезни Альцгеймера, Паркинсона и нейродегенеративные заболевания, начнут собирать больше периферических биологических образцов», — сказала она, назвав их «окном в мозг».