Первичная недостаточность прорезывания зубов (PFE; OMIM#125350) представляет собой редкое, но клинически значимое генетическое заболевание, впервые описанное Proffit and Vig в 1981 году. Их новаторская работа выявила основные клинические особенности этого заболевания, такие как невосприимчивость к традиционному ортодонтическому лечению и прогрессирующий открытый прикус, в первую очередь затрагивающий задние зубы в порядке от задних к передним [1]. Несмотря на низкую распространенность (около 0,06%), PFE представляет собой значительную проблему в диагностике и лечении из-за сложных генетических и фенотипических характеристик [2].

Прорезывание зубов — это многофакторный процесс, включающий сложную координацию между ремоделированием кости, динамикой периодонтальной связки и клеточной сигнализацией. Такие нарушения, как PFE, возникают в результате нарушения вышеупомянутых механизмов и могут иметь несколько этиологий, включая местные факторы, такие как сверхчисловые зубы, кисты и опухоли, а также системные состояния, такие как эндокринные нарушения или недоедание [3]. Однако отличительной чертой PFE является его генетическая основа, в частности аутосомно-доминантное наследование с переменной экспрессивностью.

Ген рецептора паратиреоидного гормона 1 (PTH1R) стал основным генетическим фактором, связанным с PFE. Варианты этого гена нарушают важные сигнальные пути, участвующие в развитии костей и зубов, в частности, влияя на функции остеокластов и остеобластов, необходимые для нормального прорезывания [4]. Интересно, что фенотипические проявления вариантов PTH1R варьируют в зависимости от конкретного генетического изменения: некоторые варианты дестабилизируют структуру рецептора, а другие нарушают его взаимодействие или сигнальную способность [5]. Эта изменчивость подчеркивает важность генетического скрининга, особенно в семейных случаях, для облегчения ранней диагностики и разработки индивидуальных терапевтических стратегий.

Помимо PTH1R, недавние исследования выявили дополнительные генетические факторы, способствующие PFE, такие как трансмембранный белок 119 (TMEM119) и лизин (K)-специфическая метилтрансфераза 2C (KMT2C). Варианты TMEM119, например, нарушают производство энергии за счет гликолиза в костных клетках, что приводит к снижению минерализации и последующей хрупкости скелета [6]. Роль TMEM119 в остеогенном гликолизе связана с конкретными вариантами, которые снижают энергоэффективность, необходимую для образования кости, усугубляя проблемы минерализации и структурной целостности [7,8]. Между тем, генетические варианты KMT2C, гистоновой метилтрансферазы, подчеркивают роль эпигенетической регуляции в развитии зубов, поскольку они вмешиваются в критические процессы, такие как одонтогенная дифференцировка [9].

PFE можно клинически разделить на два отдельных типа: тип I, характеризующийся одновременным нарушением прорезывания всех зубов в пораженном квадранте, и тип II, при котором более дистальные зубы демонстрируют больший потенциал прорезывания перед нарушением [10]. Интересно, что примерно в 31 % случаев PFE наблюдается аномалия прикуса III класса, что значительно превышает распространенность среди общего населения [11]. Эта связь предполагает более широкое влияние скелетных и зубных аномалий на проявление PFE, что потенциально связывает это заболевание с нарушениями роста и развития черепа и лица.

Более широкая классификация нарушений прорезывания зубов часто включает гиподонтию, которая означает врожденное отсутствие от одного до пяти зубов (за исключением третьих моляров) и является наиболее распространенной формой агенезии зубов; олигодонтию, которая предполагает отсутствие шести или более зубов и представляет собой более тяжелую форму, часто связанную с генетическими или синдромными состояниями; и анодонтию, самую редкую форму, которая характеризуется полным отсутствием всех молочных и/или постоянных зубов и обычно связана с тяжелыми нарушениями развития. Хотя эти состояния могут пересекаться с синдромными проявлениями, PFE отличается от других форм агенезии зубов своей особой генетической этиологией [12]. Примечательно, что для дифференциации PFE от других нарушений прорезывания зубов часто требуются тщательные клинические и рентгенологические обследования, в частности для исключения физических барьеров или системных синдромов, способствующих развитию аномалии.

Исследование генетической основы PFE распространилось на синдромные контексты, изучая, как пересекающиеся генетические пути влияют как на стоматологические, так и на системные состояния. Гены, такие как Periostin (POSTN), который кодирует периостин, исследуются на предмет их роли в несиндромной и изолированной PFE. Хотя причинные генетические варианты в POSTN еще не были окончательно связаны, полиморфизмы в его интронных областях были и наблюдались в спорадических случаях PFE, что указывает на области для дальнейшего исследования [13]. Аналогичным образом, локусы на хромосомах 13, 15 и 17 были идентифицированы как области, представляющие интерес, что подчеркивает необходимость расширенного генетического картирования для выяснения дополнительных факторов, способствующих патогенезу PFE [14].

Цель данного обзора — выделить основные гены, участвующие в несиндромных и синдромных формах PFE. Цель данного обзора также заключается в расширении знаний для повышения точности диагностики, содействия разработке персонализированных терапевтических стратегий и подготовке почвы для инновационных подходов к лечению PFE и связанных с ним аномалий зубов. Кроме того, продвижение исследований PFE предоставляет уникальную возможность соединить молекулярные исследования и клиническую практику, способствуя интегративному подходу к здоровью зубов и черепа. Схематический обзор состояний, описанных в данном обзоре, представлен на рисунке 1. PFE остается сложным заболеванием, требующим междисциплинарного подхода, сочетающего генетические исследования с клинической практикой. Понимание молекулярных и генетических механизмов, лежащих в основе PFE, может привести к более ранней диагностике и более эффективному лечению.



Figure 1 A schematic overview of non-syndromic and syndromic PFE. In non-syndromic or isolated PFE, the presence of a specific genetic variant converges toward dental agenesis or failure of tooth eruption. In syndromic forms of PFE, the genetic variant is responsible for a wide range of anomalies, including failure of tooth eruption or other dental anomalies.

PFE часто может протекать без клинических признаков, затрагивающих другие органы или системы, за исключением наличия аномалий прикуса. Эти формы определяются как несиндромные или изолированные PFE. В этой группе генетические факторы влияют на такие важные процессы, как прорезывание зубов и минерализация костей. Основными генами, вовлеченными в изолированную PFE являются PTH1R, TMEM119, POSTN и KMT2C. Полученные результаты подчеркивают важность комплексного генетического анализа для повышения точности диагностики и разработки индивидуальных терапевтических стратегий лечения PFE. В таблице 1 приведены гены, ответственные за несиндромные формы. PFE представляет собой серьезную клиническую проблему из-за своей устойчивости к ортодонтической тракции. Попытки применить ортодонтическое воздействие на пораженные зубы часто приводят к анкилозу, делая зубы неподвижными и еще больше затрудняя их прорезывание. Это может привести к функциональным и эстетическим недостаткам, а также к длительной окклюзионной нестабильности. Кроме того, невозможность достичь правильного прорезывания может потребовать сложных реставрационных или протезных решений, что подчеркивает важность ранней диагностики и индивидуальных стратегий лечения для пациентов с PFE [15].

Table 1. List of genes responsible for non-syndromic PFE.

Ген PTH1R расположен в 3p21.31 и включает 16 экзонов. Для этого гена было обнаружено два варианта транскрипта, кодирующих один и тот же белок из 585 аминокислот. Экспрессию PTH1R регулируют три промотора: P1, P2 и P3 [16]. Промотор P3, проксимальный по отношению к гену, по-видимому, активируется во многих тканях и является наиболее активным из трех прмоторов в почках взрослого человека [17]. Ген кодирует рецептор паратиреоидного гормона (PTH) и паратиреоидного гормоноподобного гормона (PTHLH) и имеет семь потенциальных мембранопроникающих доменов [18]. Рецептор является членом семейства G-белок-связанных рецепторов 2. Его активность опосредуется G-белками, которые активируют аденилатциклазу, а также систему вторичных посредников фосфатидилинозитол-кальций. Экспрессируемый рецептор связывался с PTH и PTHLH с одинаковым сродством, и оба лиганда одинаково стимулировали аденилатциклазу [19].

Этот ген связан с несколькими скелетными дисплазиями: метафизарной хондродисплазией Murk Jansen (OMIM #156400), вызванной активирующими мутациями, которые приводят к накоплению cAMP, не зависящему от лиганда [20]; хондродисплазией Blomstrand (OMIM #215045), аутосомно-рецессивное заболевание с ускоренным созреванием скелета и повышенной плотностью костей [21]; и синдром Eiken (OMIM #600002), характеризующийся задержкой окостенения, эпифизарной дисплазией и дефектами ремоделирования костей, включая angel-shaped фаланги и отсутствие прорезывания зубов [22].

В 2008 году Decker и его коллеги [5] выявили гетерозиготность по двум сайтам сплайсинга и одну нонсенс-мутацию в гене PTHR1 у пораженных членов четырех немецких семей с несиндромной PFE, которые не были обнаружены у непораженных членов семьи. Предполагалось, что мутации приводят к преждевременной протеолитической деградации предшественника белка или к потере функции рецептора, что позволяет предположить, что гаплонедостаточность PTHR1, вероятно, является основной причиной несиндромной PFE [23]. PFE сегрегирует как аутосомно-доминантное заболевание, при котором неанкилозированные задние зубы не могут двигаться по пути прорезывания, что приводит к открытому прикусу [24]. Ключевой характеристикой является неспособность пораженных зубов реагировать на ортодонтическое воздействие [25]. Недавнее исследование когорты из 32 пациентов с PFE продемонстрировало, что изменения в этом гене значительно влияют на функциональность рецептора, затрагивая стабильность белка, структурную целостность или сплайсинг гена, тем самым способствуя фенотипу PFE [4]. Эти нарушения ухудшают способность рецептора PTH1R регулировать важные процессы, связанные с прорезыванием зубов, подчеркивая его важную роль в развитии зубов [11,26]. В исследовании подчеркивается, что эффекты мутаций в PTH1R варьируют в зависимости от типа и положения генетического изменения. Например, некоторые варианты могут дестабилизировать структуру белка, в то время как другие мешают взаимодействию рецепторов или нарушают правильную экспрессию генов. Эти результаты подчеркивают сложную взаимосвязь между генетическими изменениями и фенотипом PFE. Кроме того, исследование подчеркнуло важность комплексного генетического скрининга для пациентов с диагнозом PFE, особенно в семейных случаях. Выявление конкретных генетических изменений повышает точность диагностики, позволяет проводить более раннее вмешательство и способствует разработке индивидуальных стратегий лечения, адаптированных к основным генетическим причинам. В заключение, эти данные позволяют глубже понять молекулярные механизмы, регулирующие прорезывание зубов. Раскрывая роль PTH1R в этом процессе, исследование открывает путь для потенциальных методов лечения, направленных на эти пути, для более эффективного управления симптомами PFE [20,27].

Этот ген, также известный как OBIF, локализуется на хромосоме 12q23.3, включает два экзона и кодирует белок из 283 аминокислот, содержащий сигнальную последовательность, трансмембранный домен и область, богатую глутаминовой кислотой [28]. Белок имеет несколько потенциальных сайтов O-гликозилирования между сигнальной последовательностью и трансмембранным доменом, что позволяет предположить, что он является белком плазматической мембраны типа Ia. Он участвует в положительной регуляции минерализации костей, положительной регуляции дифференцировки остеобластов и положительной регуляции пролиферации остеобластов [29].

Xu и коллеги [2] сообщили о двух пациентах, матери и дочери, с PFE и патогенетическим вариантом в TMEM119. Клиническая оценка выявила проблемы с прорезыванием зубов, сопровождающиеся остеопенией и снижением плотности костей, характеризующиеся периодическими болями в костях и повышенной склонностью к переломам. Молекулярный анализ подтвердил наличие варианта p.(S48L) в TMEM119, который нарушает гликолитическую функцию костных клеток и снижает их способность к минерализации [8,30]. Дочь имела схожие симптомы, включая задержку прорезывания зубов и хрупкость скелета, что также было связано с вариантом p.(S48L). Клинические и генетические данные обоих пациентов указывают на состояние, которое значительно влияет на формирование костей и подчеркивает важную роль TMEM119 в процессах минерализации костей [6,31].

Ген TMEM119 играет важную роль в остеогенезе, опосредованном гликолизом, в первую очередь регулируя энергетические процессы в остеогенных клетках. Точечная мутация c.143G>A приводит к замене серина на лейцин p.(S48L) и снижает эффективность гликолиза в костных клетках, тем самым ограничивая энергию, необходимую для нормального развития костей [8,30].

Функциональные исследования культивированных мутантных клеток показывают, что измененный белок TMEM119 демонстрирует пониженную гликолитическую активность, что приводит к снижению способности к минерализации. Этот энергетический дефицит влияет на гомеостаз костей, способствуя развитию остеопении и повышая восприимчивость к хрупкости костей [6,31].

Этот ген картирован на 13q13.3 и включает 23 экзона. Он кодирует периостин, секретируемый белок внеклеточного матрикса, который участвует в развитии и регенерации тканей, включая заживление ран и ремоделирование желудочков после инфаркта миокарда [32,33]. Кодируемый белок связывается с интегринами, поддерживая адгезию и миграцию эпителиальных клеток. Этот белок играет роль в поддержании раковых стволовых клеток и в метастазировании [34,35]. Мыши с нулевым геном имеют заболевания сердечных клапанов, а также скелетные и зубные дефекты. Альтернативный сплайсинг приводит к появлению нескольких вариантов транскриптов, кодирующих различные изоформы. Периостин способствует адгезии клеток, миграции и прогрессированию опухоли через интегриновые пути [36,37]. Frazier-Bowers и коллеги [25] исследовали семьи с клиническим диагнозом PFE, уделяя особое внимание конкретным генам-кандидатам, потенциально вовлеченным в прорезывание зубов, таким как POSTN, Runt-Related Transcription Factor 2 (RUNX2), Amelogenin-X-linked (AMELX) и Ameloblastin (AMBN). Клинические оценки и молекулярные анализы были проведены на нескольких лицах из четырех семей в возрасте от 5 до 72 лет, это выявило закономерности, соответствующие аутосомно-доминантному наследованию с переменной экспрессивностью [13]. Секвенирование и мутационный анализ выявили два нефункциональных полиморфизма в гене POSTN, идентифицированных у одного человека со спорадическим, несемейным PFE. Эти полиморфизмы, расположенные в интронной области, были обозначены как c.1905+27G>A и c.2100+22G>A, но, по-видимому, не влияли на сплайсинг гена и не приводили к функциональным изменениям. В других генах кандидатах (RUNX2, AMELX и AMBN) не было выявлено причинных вариантов [25]. В результате анализа сцепления одной семьи был получен LOD-балл 1,51 для маркера D13S272, что позволяет предположить, что ген 13q21, расположенный рядом с локусом POSTN, может иметь значение для будущих исследований. Хотя причинные мутации не были подтверждены, исследование подчеркивает потенциальную важность POSTN и близлежащих геномных регионов в PFE с большими размерами выборки и расширенными семейными родословными, которые могут помочь уточнить генетическую основу PFE и поддержать разработку диагностических и терапевтических стратегий.

Ген KMT2C локализуется на хромосоме 7q36.1, области, которая часто удаляется при злокачественных миелоидных заболеваниях, и содержит 60 экзонов, занимающих более 216 кб [38]. В 5'-UTR гена находится CpG-остров размером 1,8 кб. Он является членом семейства миелоидных/лимфоидных или смешанных лейкозов (MLL) и кодирует ядерный белок с доменом AT-hook, связывающим ДНК, цинковым пальцем типа DHHC, шестью цинковыми пальцами типа PHD, доменом SET, доменом post-SET и цинковым пальцем типа RING [39]. Этот белок является членом комплекса ASC-2/NCOA6 (ASCOM), который обладает активностью метилирования гистонов и участвует в коактивации транскрипции. KMT2C опосредует моно- и триметилирование гистона H3 в положении лизина 4 (H3K4me1 и H3K4me3) [40].

У четырех из девяти пациентов с отрицательным результатом мутации EHMT1, имеющих основные признаки синдрома Kleefstra-1 (OMIM #610253), но в остальном гетерогенные фенотипы, Kleefstra et al. [41] идентифицировали варианты в четырех функционально связанных генах, таких как KMT2C, белок 5, связывающий метил-CpG (MBD5), субъединица B1 комплекса ремоделирования хроматина BAF, связанного с SWI/SNF (SMARCB1), и член 3 подсемейства 1 группы 1 ядерных рецепторов (NR1I3). Все эти гены кодируют эпигенетические регуляторы. Вариант, обнаруженный в KMT2C, был de novo гетерозиготным укороченным мутацией; этот пациент имел фенотип, соответствующий синдрому Клефстра-2 (KLEFS2 - OMIM #617768) [42]. У пяти других пациентов с KLEFS2 были обнаружены четыре различных de novo гетерозиготных мутации с сдвигом рамки считывания или укорочением и de novo гетерозиготной внутригенней делецией размером 203 кб в гене KMT2C. Все варианты, по прогнозам, приводили к потере функции [40].

Недавно варианты этого гена были идентифицированы в семье, страдающей атипичной формой PFE с сохранением моляров и передних зубов [9]. Клинический случай касался семьи из четырех поколений с семью пораженными членами, демонстрирующей аутосомно-доминантное наследование. Диагноз был подтвержден клиническими и рентгенологическими исследованиями, которые выявили наличие непрорезанных зачатков зубов без физических барьеров. Чтобы понять генетическую основу этого состояния, было проведено секвенирование всего экзома и анализ SNP всего генома. Генетический анализ выявил патогенный вариант в гене KMT2C, c.1013-2A>G, вызывающий пропуск экзона. Вариант был признан патогенным на основании анализа сегрегации, его отсутствия в базах данных вариаций, присутствия в общей области идентичности по происхождению и прогнозирования патогенности in silico. Кроме того, метилирование гистона H3 в родственных генах, таких как Wnt Family Member 5A (WNT5A), имеет важное значение для одонтогенной дифференцировки. Таким образом, этот вариант в гене KMT2C может нарушать нормальное развитие зубов, способствуя проявлению заболевания прорезывания зубов в этой семье [9].

PFE — это сложная стоматологическая аномалия, часто наблюдаемая в сочетании с другими клиническими признаками. В данном обзоре подробно рассматриваются клинические особенности и генетические основы наиболее распространенных синдромных форм PFE, сложной стоматологической аномалии, часто наблюдаемой в сочетании с другими клиническими признаками. Кроме того, особое внимание уделяется расщелине губы и/или неба как распространенному врожденному дефекту в орофациальной области. Наследственные аномалии зубов, включая гиподонтию, гипердонтию и tooth impaction, часто встречаются у пациентов с расщелиной губы и/или неба, и их частота выше, чем в общей популяции. Эти аномалии часто связаны со сложным взаимодействием генетических и средовых факторов, характерных для этих состояний. Кроме того, у таких пациентов могут наблюдаться асимметрия зубного ряда, аномалии прикуса, такие как перекрестный прикус, и нарушения роста черепа и лица, что требует междисциплинарного подхода к лечению [43]. Распространенные синдромные формы PFE включают Х-сцепленную гипогидротическую эктодермальную дисплазию (XLHED), синдром GAPO, клейдокраниальную дисплазию, синдром Треачера-Коллинза и несовершенный остеогенез. Исследуя их отличительные фенотипические проявления, в данном обзоре подчеркивается важная роль комплексной клинической оценки и генетической экспертизы в оптимизации диагностики и лечения. Основные клинические данные, зарегистрированные при синдромных формах PFE, приведены в таблице 2.

Table 2. Main clinical findings reported in syndromic forms of PFE.

Ген EDA кодирует Ectodysplasin A, сигнальный белок, необходимый для развития эктодермальных тканей, включая кожу, потовые железы, волосы и зубы [44]. Ectodysplasin A функционирует через путь EDA, координируя взаимодействия между эпителиальными и мезенхимными клетками, которые имеют решающее значение для одонтогенеза [45]. Патогенные варианты гена EDA, наблюдаемые при Х-сцепленной гипогидротической эктодермальной дисплазии (OMIM #305100), приводят к нарушению этих сигнальных процессов, что приводит к характерным аномалиям зубов [46,47]. Пострадавшие люди часто страдают гиподонтией, при которой отсутствуют некоторые зубы, или имеют конические резцы и конические зубы [48]. Эти аномалии зубов подчеркивают ключевую роль EDA в регулировании количества, морфологии и структуры развития зубов, что подчеркивает его важность в эктодермальной органогенезе [49].

Гомозиготные варианты рецептора 1 токсина сибирской язвы (ANTXR1) связаны с синдромом GAPO (OMIM#230740), характеризующимся задержкой роста, алопецией, отсутствием прорезывания зубов и атрофией зрительного нерва [50].

Ген ANTXR1 играет ключевую роль в поддержании гомеостаза внеклеточного матрикса (ECM). Его экспрессия наблюдалась в нескольких тканях, включая центральную нервную систему, сердце, легкие и лимфоциты [51]. В экспериментальных исследованиях на мышах целенаправленное разрушение Antxr1 приводило к аномалиям зубов, таким как чрезмерный рост, неправильное расположение резцов и дисплазия зубов [52]. Эти дефекты были связаны с накоплением ECM в периодонтальной связке и других тканях, окружающих зубы, что привело к дегенерации эмалевого органа и нарушению функции амелобластов и одонтобластов. Интересно, что, хотя накопление ECM сопровождалось увеличением экспрессии коллагена I и IV типа, значительного увеличения фибробластов не наблюдалось [51,53]. Исследования развития далее продемонстрировали, что Antxr1 экспрессируется на различных стадиях морфогенеза черепа и зубов. Первоначально ген локализуется в эпителии и мезенхиме развивающихся зубных структур. На более поздних стадиях его экспрессия перемещается в поляризованные слои амелобластов и дифференцирующихся одонтобластов, что подчеркивает его важную роль в нормальном морфогенезе зубов. Несмотря на эти данные, точный вклад ANTXR1 в фенотипы агенезии зубов остается не до конца выясненным [51].

Недавние анализы поставили под сомнение предыдущие предположения относительно полной псевдоанодонтии при синдроме GAPO [54]. Вместо этого, варианты ANTXR1, по-видимому, коррелируют с нарушениями прорезывания зубов у пораженных лиц. Это привело к предложению усовершенствованной системы классификации нарушений прорезывания, подчеркивающей важность постоянного стоматологического мониторинга для раннего выявления и лечения потенциальных нарушений развития зубов у пациентов с синдромом GAPO [55]. Общие стратегии лечения PFE при синдроме GAPO могут включать хирургическое обнажение непрорезавшихся зубов, ортодонтические вмешательства для стимулирования прорезывания и протезирование для замены непрорезавшихся зубов, что позволяет устранить псевдоанодонтию, характерную для этого синдрома.

Клейдокраниальная дисплазия (OMIM #119600) возникает в результате мутаций в гене транскрипционного фактора 2 семейства RUNX (RUNX2) на хромосоме 6p21, который является важным фактором транскрипции для дифференцировки остеобластов и формирования костей [56]. Варианты RUNX2 нарушают дифференцировку мезенхимных стволовых клеток в остеобласты, что приводит к порокам развития скелета [57]. Ключевые признаки CCD включают дисплазию ключицы (гипоплазию или аплазию), задержку сращения швов, брахицефалию, вдавленный носовой мост, гипоплазию верхней челюсти и низкий рост. Кроме того, CCD часто сопровождается аномалиями зубов, такими как множественные сверхнормальные зубы, затрудненное прорезывание постоянных зубов и задержка прорезывания [58]. Излишние зубы, еще одна распространенная особенность CCD, усугубляют нарушение прорезывания, физически препятствуя прорезыванию и еще больше усложняя выравнивание зубов. Это многофакторное нарушение создает характерную картину задержки прорезывания, затрудненного прорезывания постоянных зубов и сохранения молочных зубов, часто наблюдаемое у пациентов с CCD [59].

Хирургическое обнажение непрорезывающихся зубов и ортодонтические методы могут облегчить прорезывание зубов при CCD. PFE, часто наблюдаемое у пациентов с CCD, представляет собой серьезную проблему, требующую использования временных фиксирующих устройств и индивидуальных стратегий для улучшения окклюзионной функции [60].

Синдром Треачера Коллинза (OMIM #154500) — это черепно-лицевое заболевание, характеризующееся гипоплазией скул, нисходящими глазными щелями, аномалиями нижних век и микрогнатией или ретрогнатией из-за симметричного недоразвития скуловых костей, верхней и нижней челюстей [61,62]. Аномалии ушей варьируются от отсутствия или пороков развития наружных ушей до атрезии или стеноза слуховых проходов, что часто приводит к кондуктивной тугоухости из-за пороков развития слуховых косточек или гипоплазии среднего уха [63]. Зубные и черепно-лицевые аномалии, такие как расщелина неба или стеноз хоан, играют важную роль в осложнениях с кормлением и дыханием в младенческом возрасте. Диагноз основывается на клинических данных и молекулярно-генетическом тестировании на мутации в факторе 1 биогенеза рибосом Treacle (TCOF1), субъединице D РНК-полимеразы I и III (POLR1D) и субъединице B РНК-полимеразы I (POLR1B) или биаллельных вариантах в субъединице C РНК-полимеразы I и III (POLR1C) или POLR1D [64,65]. Как правило, интеллект остается незатронутым, что подчеркивает изолированное краниофациальное воздействие синдрома [66]. Зубные аномалии встречаются примерно у 60 % лиц с TCS и проявляются в виде агенезии зубов, помутнения эмали и эктопического прорезывания первых моляров верхней челюсти [67]. Также часто встречается неправильный прикус, особенно II класс по Энглу с открытым прикусом в передней части. Эти аномалии зубов в значительной степени способствуют черепно-лицевым и функциональным проблемам, связанным с TCS, что подчеркивает необходимость междисциплинарного лечения с участием ортодонтов, протезистов и хирургов [68].