Глиобластома, наиболее распространенный вид рака мозга, отличается агрессивностью и рецидивирующим течением, а прогноз мрачен: медиана выживаемости составляет менее 18 месяцев, а 10-летняя выживаемость - 0,71 процента.1,2 Пациенты с диагнозом глиобластома могут страдать от изменений речи, движений и даже личности, в зависимости от того, в какой части мозга находятся опухоли.3 Глиобластома входит в более широкую группу глиом и возникает из глиальных клеток, наиболее распространенного типа клеток в мозге.

Два нейроонколога получили в этом году премию Brain Prize за открытие того, как раковые клетки захватывают нервные клетки мозга при глиобластоме. Это открытие было сделано отдельно, но одновременно Франком Винклером из Гейдельбергского университета и Мишель Монже из Стэнфордского университета. Исследование этой пары вдохновило новую область - нейробиологию рака - и изменило подход исследователей и клиницистов к изучению и даже оперированию опухолей мозга. Винклер и Монье разделят денежный приз в размере 10 миллионов датских крон (около 1,4 миллиона долларов) - крупнейшую в мире награду за исследования в области нейронаук. Эти исследования проводились давно: врачи, оказывающие помощь больным глиобластомой, говорят, что они десятилетиями ведут проигрышную борьбу.

За несколько часов до того, как вырезать раковую опухоль из мозга одного из своих пациентов, Ola Rominiyi, нейрохирург из Шеффилдского университета, проверяет, принял ли тот «розовый напиток». Это не клубничный молочный коктейль, а 5-аминолевулиновая кислота (5-ALA) - непримечательный, слегка горьковатый и удручающе бесцветный напиток, смешанный с водой. Только когда пациенты находятся под глубокой анестезией, 5-ALA творит свое волшебство. Это соединение заставляет опухоли мозга светиться неземным розовым цветом под флуоресцентным светом. В сочетании со сканированием мозга 5-ALA помогает хирургической бригаде обнаружить опухоли. Но даже с такой помощью Роминий и его команда все равно сталкиваются с трудным решением во время каждой операции: Где делать разрез?

«Очень сложно определить, когда лучше и правильнее всего остановиться, чтобы удалить как можно больше опухоли и помочь пациентам жить дольше, но при этом свести к минимуму риск нанесения вреда», - говорит Роминьи.

Ядро опухоли мозга обнаружить относительно легко, отметил Роминьи, добавив: "Когда вы добираетесь до середины опухоли, клетки растут так быстро, что не успевают получать достаточное количество кислорода. Некоторые из этих клеток начинают умирать". В результате образуется серая или черная некротическая ткань. Но этот гнилой центр окружен пограничной областью, населенной, казалось бы, здоровыми нейронами.

Любопытствуя о клеточном ландшафте в этих пограничных областях между мозгом и опухолью, Роминий и его команда собрали образец ткани мозга, взятый в сантиметрах от того места, где, по данным МРТ-гида, заканчивалась опухоль. «Десять-пятнадцать процентов клеток были опухолевыми», - говорит Роминий.

Несмотря на все усилия хирургических бригад захватить как можно больше рака, опухоли обычно появляются вновь в течение года.4 «Рецидив неизбежен», - говорит Роминий. Эти мрачные реалии иллюстрируют важный момент: до исследований Монье и Винклера мозговые хирурги, подобные Роминийи, оперировали с одной рукой, связанной за спиной. А все потому, что мы еще не знали, насколько агрессивно глиомы прокладывают себе путь в мозг.

В 2014 году Винклер переехал в Гейдельберг, чтобы занять должность профессора в области экспериментальной нейроонкологии. В течение многих лет он изучал метастазы, но решил поставить перед собой новую задачу: понять глиомы. Его интересовало, может ли микроструктура опухолей дать какие-то подсказки об их невероятной живучести. Чтобы получить представление об опухолях in vivo, он использовал метод микроскопии, с которым впервые познакомился более десяти лет назад во время исследовательской стажировки в Гарвардском университете. Многофотонная визуализация использует мощные микроскопы для более глубокого проникновения в биологические ткани, чем однофотонные методы.

Его команда имплантировала стволовые клетки опухоли пациента мышам и вставила черепные окна в головы животных, чтобы взглянуть непосредственно на растущие опухолевые клетки с помощью многофотонного микроскопа.5 «Мы увидели, что эти опухолевые клетки простираются очень длинными выступами - тонкими мембранными трубками - в мозг», - говорит Винклер. Он отнес образцы своему коллеге Феликсу Саму, невропатологу из клиники Гейдельбергского университета, чтобы тот посмотрел, что он думает о необычных структурах. Через два часа ему перезвонили. "Они повсюду, - сказал Сахм. Мозг был изрешечен корнеподобными наростами, которые Винклер позже назовет опухолевыми микротрубочками.

Сумасшедшее" открытие раскрывает, как рак связывается с мозгом Будучи студенткой медицинского факультета Стэнфордского университета, Монже помогала ухаживать за ребенком с диффузной внутримозговой понтинной глиомой - заболеванием, которое было и остается смертельно опасным. Это глубоко затронуло ее и зародило интерес к тому, что заставляет эти опухоли работать. В годы обучения неврологии Монже начала подозревать, что активность мозга играет определенную роль в патологии глиомы. Глиомы часто возникают в особенно пластичных областях мозга, например в тех, которые восстанавливаются после инсульта. Кроме того, в жестоком случае опухоли, похоже, поражают те области мозга, которые пациенты регулярно задействуют. Например, глиомы поражали балетных танцоров в мозжечковом вермисе, который контролирует осанку, а университетских профессоров - в языковых центрах мозга.

К 2015 году у Монже появилась независимая лаборатория в Стэнфордском университете и доступ к инструментам, необходимым для изучения связи между активностью мозга и глиомой. Их исследования основывались на оптогенетике, с помощью которой они включали и выключали отдельные гены, подвергая их воздействию света. Они показали, что активность нейронов усиливает сеть глиомы, как будто рак питается электрической активностью мозга.6 Клетки глиомы также перехватывали молекулярные сигналы и использовали молекулу под названием нейролигин-3, чтобы ускорить свое распространение по всему мозгу.

Позже, в том же году, Винклер пригласил Монье в Гейдельбергский университет, чтобы прочитать лекцию. Сидя вместе в кабинете Винклера, Монье поделилась своими новыми открытиями. Винклер помнит ее слова: «Фрэнк, мне кажется, мы открыли что-то безумное».

"Нет, Мишель. Я думаю, мы открыли нечто сумасшедшее", - ответил Винклер. Обменявшись записями, два исследователя поняли, что независимо друг от друга выявили один и тот же процесс. «Монье и Винклер обнаружили, что глиомы не просто растут в мозге, они фактически становятся его проводниками», - говорит Йоханна Джойс, онколог из Университета Лозанны.

Винклер и Монже продолжили свои контакты. Кульминацией этого сотрудничества стала пара исследований, опубликованных в том же номере журнала Nature в 2019 году, в которых было зафиксировано их самое неожиданное открытие.7,8 Это исследование показало, что раковые клетки образуют синапсы с нейронами, которые функционируют как возбуждающие синапсы нейронов. Эти синапсы позволяли глиоме использовать нейронную активность мозга, подобно коварному соседу, питающемуся от соседней электросети.

Две лаборатории продолжили работу параллельно. Команда Винклера выявила небольшую популяцию раковых клеток, которые ритмично пульсировали в ответ на токи кальция, проходящие через захваченные синапсы.9 "Это кардиостимуляторы, - объясняет Винклер. Ритмы этих клеток - это барабанный бой, который еще больше ускоряет рост глиомы". Когда команда физически уничтожала эти клетки или фармакологически подавляла их, развитие опухоли резко замедлялось. Монже показал, что синапсы глиомы и нейронов пластичны и могут изменяться в ответ на воздействие фактора нейронов, производимого мозгом (BDNF), белка, поддерживающего рост нейронов.10

Работа Винклера и Монже положила начало новой области, называемой онкологической нейронаукой. "Мишель и Фрэнк открыли идею о том, что рак мозга не похож на другие виды рака, - говорит Марио Сува, нейроонколог из Гарвардской медицинской школы. Исследователи и клиницисты долгое время уделяли первостепенное внимание биологии опухолевых клеток при изучении того, как рак растет и распространяется. Теперь же внимание сместилось на уникальную электрическую среду раковых опухолей мозга и влияние активности нейронов, способствующее росту. Это изменение позволило найти новые мишени для борьбы с этими свирепыми заболеваниями.

Эти новые методы лечения, за которые выступают Винклер и Монже, направлены против доступа клеток глиомы к их захваченным ресурсам. Perampanel - противоэпилептический препарат, который подавляет тот же тип рецепторов, которые клетки глиомы используют для питания мозга. В новом клиническом испытании Винклер тестирует препарат на пациентах с рецидивирующим раком мозга.11 Его команда также начала работу над двумя отдельными испытаниями с использованием препаратов, направленных на микротрубочковую структуру опухоли и кардиостимулирующие клетки.12 Монже разрабатывает препарат для прекращения доступа опухолей к нейролигину-3.13 Такой многосторонний подход является разумным, поскольку, скорее всего, любое успешное лечение будет представлять собой комбинацию нескольких вмешательств. «Я не думаю, что найдется одна серебряная пуля», - говорит Роминьи.

Исследование Монже и Винклера может в конечном итоге изменить рак за пределами мозга. «Наше тело наполнено нервами», - говорит Винклер. "В нашем теле все иннервировано, поэтому нервы могут управлять нашими телесными функциями. Но нервы также контролируют опухоли по всему телу". В настоящее время во многих областях онкологии доказано, что опухоли могут питаться активностью периферических нервных клеток, как это делают глиомы в головном мозге.14,15 Сува сравнил это открытие с определением ангиогенеза, когда опухоли налаживают кровоснабжение, чтобы получать питательные вещества. «Другая часть сигнала роста также может исходить от нервов», - добавил он.

Больше всего экспертов радует то, что идеи ученых о том, как распространяются раковые опухоли мозга, были с энтузиазмом приняты. По словам Винклера, отчасти это связано с независимой работой его лаборатории и лаборатории Монье, которые предлагают надежную доказательную базу. Он добавил, что основные теории нейробиологии рака подтверждают подозрения нейроонкологов и нейрохирургов о способности глиомы к отторжению, но не могут быть доказаны.

По мнению Роминийи, который принадлежит к новому поколению мозговых хирургов, открытия в области нейронаук о раке открывают путь к окончательной победе над раком мозга. Для этого необходимы дополнительные исследования и инвестиции. «Мы сможем найти лучшие способы борьбы с этими связями между опухолевыми клетками и здоровым мозгом, не затрагивая при этом связи между нормальными клетками мозга, которые являются основой того, кто мы есть, как мы думаем и что делаем», - заключил он.

Разгадка метаболических факторов болезни Альцгеймера Клеточное потребление кислорода в мозге может пролить новый свет на возникновение, прогрессирование и лечение болезни Альцгеймера.

Понимание метаболизма митохондрий может изменить методы выявления и лечения болезни Альцгеймера. Сара Флауэрс, нейробиолог из Университета Вирджинии, измеряет потребление кислорода, чтобы понять, что происходит в клетках мозга. Лечить болезнь Альцгеймера после начала накопления белков амилоида и tau очень сложно. Однако дефицит метаболизма возникает в мозге еще до накопления белка, и это может стать мишенью для раннего вмешательства. Поэтому нас интересует, как на митохондриальный метаболизм влияют факторы риска болезни Альцгеймера или сама болезнь Альцгеймера. Мы уделяем особое внимание потреблению кислорода в астроцитах, поскольку они являются метаболической движущей силой мозга.

Какие технические сложности существуют при измерении потребления кислорода?

Многие технологии хороши для измерения различных параметров в одной временной точке, но мы искали что-то, что могло бы оценить продольные клеточные реакции. Мы нашли прибор Resipher, который может отслеживать образцы и измерять потребление кислорода в течение недель и месяцев. Важно, что он интегрировался с нашей системой клеточных культур - нам не пришлось менять среды, планшеты или инкубаторы. Это было очень важно, поскольку на метаболизм влияет множество факторов, поэтому нам было важно измерять потребление кислорода клетками в их нормальной среде.

Изучите новые методы получения макрофагов из стволовых клеток. Дифференцировка макрофагов из iPSCs Новые методы получения макрофагов из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток легче масштабируются и позволяют получить более клинически значимые данные.