Соматические мутации в кодоне DNMT3A-R882 приводят к наиболее распространенной форме клонального кроветворения (КГ) и связаны с повышенным риском развития острого миелоидного лейкоза (ОМЛ)1,2. Таким образом, предотвращение размножения мутантных по DNMT3A-R882 гемопоэтических стволовых клеток/клеток-предшественников (HSPC) может предотвратить прогрессирование ОМЛ. Чтобы выявить уязвимости, специфичные для мутанта DNMT3A-R882, мы провели геномный скрининг CRISPR на первичных HSPCS мыши Dnmt3aR882H/+. Среди 640 идентифицированных генов уязвимости многие были вовлечены в митохондриальный метаболизм, и анализ метаболического потока подтвердил повышенное использование окислительного фосфорилирования в Dnmt3aR882H/+ по сравнению с Dnmt3a+/+ (WT) HSPC. Для последующих исследований мы выбрали транспортер цитрата/малата Slc25a1 и компонент комплекса I Ndufb11, для которых доступны фармакологические ингибиторы. Введение ингибитора SLC25A1 CTPI2 и ингибиторов комплекса I IACS-010759 и метформина In vivo подавляло посттрансплантационную клональную экспансию Dnmt3aR882H/+, но не WT, гемопоэтических стволовых клеток длительного действия. Эффект метформина был проанализирован с использованием первичного образца днк человека DNMT3A-R882 CH. Примечательно, что анализ 412 234 участников Биобанка Великобритании показал, что у лиц, принимавших метформин, была заметно более низкая распространенность мутантного гена DNMT3A-R882, после учета потенциальных факторов, вызывающих помехи, включая гликированный гемоглобин, диабет и индекс массы тела. В совокупности наши данные позволяют предположить, что модуляция митохондриального метаболизма является терапевтической стратегией для профилактики ОМЛ с мутацией DNMT3A-R882.

Итак, эффект метформина в контексте DNMT3A-R882-мутантного клонального гематопоэза (CH) и острого миелоидного лейкоза (AML):

Метформин демонстрирует многообещающие результаты в подавлении прогрессирования DNMT3A-R882-мутантного CH и потенциально может предотвращать развитие AML.

Основные эффекты препарата включают:

Подавление расширения клонов. В исследованиях на мышах показано, что метформин значительно снижает способность DNMT3aR882H/+ гемопоэтических стволовых клеток (HSC) к клоновой экспансии. Это происходит за счёт воздействия на метаболические пути, важные для выживания и пролиферации мутантных клеток. ¹

Влияние на окислительное фосфорилирование (OXPHOS). Метформин ингибирует комплекс I электрон-транспортной цепи (ETC), что нарушает OXPHOS в мутантных клетках. Поскольку DNMT3aR882H/+ HSPC зависят от OXPHOS больше, чем нормальные клетки, метформин эффективно подавляет их рост.

Изменение уровня метилирования ДНК. В экспериментах обнаружено, что метформин увеличивает уровень 5-метилцитозина (5mC) в DNMT3aR882H/+ клетках. Это может влиять на эпигенетическое состояние клеток и способствовать подавлению их пролиферации.

Снижение риска CH у людей. Анализ данных UK Biobank показал, что у лиц, принимающих метформин, распространённость DNMT3A-R882-мутантного CH значительно ниже. При этом эффект специфичен именно для R882 мутаций — другие формы CH не демонстрируют такой зависимости. ²

Эффективность в клинических моделях. В преклинических моделях метформин показал способность подавлять самовоспроизведение мутантных HSC и уменьшать их долю в костном мозге. Эффект сохраняется даже при использовании доз, которые ниже тех, что обычно применяются для лечения диабета.

Таким образом, метформин представляет собой перспективный кандидат для профилактики прогрессирования DNMT3A-R882-мутантного CH в AML благодаря своему многогранному воздействию на клеточные механизмы, лежащие в основе заболевания. Учитывая его хорошую переносимость и многолетний опыт применения в клинической практике, авторы исследования предлагают провести клинические испытания метформина специально для пациентов с DNMT3A-R882-мутантным CH.