Пользователи:
АЛЬЦГЕЙМЕРА БОЛЕЗНЬ



Влияние β-амилоижда на микроглию

Amyloid Beta Impairs Microglia Function in Alzheimer’s Disease
Shelby Bradford
Scientist Aug 18, 2025

Dysregulated lipid metabolism in Alzheimer’s disease causes lipid buildup in microglia, reducing the immune cell’s ability to clear amyloid beta plaques.


Amyloid β plaques damage neurons in Alzheimer’s disease. Researchers showed they also dysregulate lipid metabolism in microglia, halting the cells’ phagocytic function.

Хотя β-амилоидные бляшки являются отличительными признаками болезни Альцгеймера (AD), недавние исследования показывают, что они не единственные участники нейродегенеративного расстройства. Исследования геномных ассоциаций и данные секвенирования РНК указывают на то, что микроглия, клетки мозга, похожие на Pac-Man, которые очищают мозг от мусора и удаляют ненужные нейроны, также важны.1,2
Gaurav Chopra, нейробиолог и иммунолог из Университета Пердью, и его команда хотели узнать, как β-амилоид влияет на микроглию. Хотя микроглия изначально играет решающую роль в выделении и удалении этих бляшек, длительная воспалительная активация способствует повреждению клеток, и с возрастом микроглия теряет способность фагоцитировать бляшки.3,4 Однако механизмы, лежащие в основе этих эффектов, плохо изучены.
В исследовании, опубликованном в журнале Immunity, Чопра и его команда показали, что амилоидные β-бляшки вызывают накопление липидных капель в микроглии, что приводит к снижению их фагоцитарной функции и активности в очистке от бляшек.5 Эти результаты проливают свет на роль липидного обмена в функционировании микроглии при AD и предлагают потенциальные новые пути терапевтического воздействия.
Используя мышиную модель AD, исследователи сначала сравнили содержание белков и липидов в микроглии у мышей с AD и мышей дикого типа (WT) в ранние (два-три месяца) и поздние (пять-семь месяцев) сроки. Хотя у пожилых мышей-самцов с AD наблюдалось некоторое увеличение содержания липидов по сравнению с их сверстниками с WT, исследователи обнаружили, что только у пяти-семимесячных мышей-самок с AD содержание липидов в микроглии было значительно увеличено по сравнению с аналогичными по возрасту мышами-самками с WT. Они пришли к выводу, что AD оказывает специфическое для возраста и пола влияние на накопление липидов в микроглии.
Когда они проанализировали эти липиды с помощью масс-спектрометрии, они выявили 105 липидов с пониженной регуляцией в женской микроглии AD по сравнению с женской микроглией WT, хотя количество видов триацилглицерина, которые образуют липидные ядра капель, было увеличено. “Это заставило нас задуматься: ”Так какова же связь между амилоидными и липидными каплями в микроглии?" - сказала Priya Prakash, соавтор исследования и в настоящее время постдокторский исследователь в Нью-Йоркском университете.
Предыдущие исследования показали, что многие гены, участвующие в метаболизме липидов, являются факторами риска развития AD.6 Кроме того, длительные воспалительные реакции увеличивают накопление липидных капель, в частности в микроглии.7 В то время как исследователи широко изучали накопление липидных капель при нарушениях в других органах, “на самом деле не было достаточно хорошо известно, что происходит в головном мозге, какова роль накопления липидов”, - сказал Чопра.
Чтобы начать поиск ответа на этот вопрос, Чопра и его команда изучили распределение богатой липидами микроглии в мозге мышей. Они обнаружили увеличение количества липидных капель в гиппокампе мозга мышей с AD, и плотность этих клеток в этих капельках коррелировала с плотностью бляшек. Команда ученых наблюдала аналогичные закономерности в человеческом мозге.
Наблюдая за этой взаимосвязью между липидными каплями и β-амилоидными бляшками, исследователи изучали, влияют ли эти факторы на функцию микроглии. Когда они обрабатывали изолированную микроглию β-амилоидом, содержание липидных капель увеличивалось только в микроглии мышей с WT, но не у мышей с AD. Однако, используя флуоресцентный зонд для отслеживания поступления β-амилоида в лизосомы, команда показала, что у микроглии мышей с AD снижена фагоцитарная активность, это позволяет предположить, что длительное воздействие β-амилоидных бляшек вызывает пагубные изменения в функции микроглии.
Img src="https://cdn.the-scientist.com/assets/image/50196/mouse-human-microglia-lipiddroplets-s.webp">

Полученные с помощью флуоресцентной микроскопии изображения мозга мыши (слева) и человека (справа) с болезнью Альцгеймера. Микроглия окрашена в зеленый цвет, липиды - в красный, а ?-амилоидные бляшки - в синий. Микроглия, расположенная ближе всего к бляшкам, накапливает больше всего липидных капель.
Бета-амилоидные бляшки вызывают накопление липидов в микроглии как в мышиных моделях болезни Альцгеймера, так и в мозге людей, перенесших это заболевание.

“Это отчасти подтверждает идею о том, что, возможно, β-амилоид в бляшке является фактором. Я бы сказал, что это также не исключает возможности изменений в воспалении и образования активных форм кислорода на месте бляшки, но, возможно, это может указывать на то, что [β-амилоид] сам по себе важен”, - сказал Nicholas Fitz, нейробиолог из Питтсбургского университета, который не принимал участия в исследовании. кабинет. Однако, добавил он, “Связано ли [накопление липидных капель] с началом прогрессирования патологии и способствует ли оно прогрессированию, или это фенотип конечной стадии, который проявляется позже, когда у вас уже есть серьезные повреждения?”
Для дальнейшего изучения того, как β-амилоид влияет на метаболическое состояние микроглии, исследователи выделили микроглию у мышей WT и подвергли её воздействию β-амилоида. Через час после воздействия они наблюдали увеличение содержания свободных жирных кислот с длинной цепью. Однако к 24 часам липидный профиль изменился таким образом, что уровень триглицеридов повысился в наибольшей степени.
Рассматривая ферментативные пути, участвующие в синтезе триглицеридов, команда ученых сосредоточилась на диацилглицерол-О-ацилтрансферазе 2 (DGAT2), ферменте на последней стадии, ограничивающей скорость синтеза триацилглицерина. Они увидели, что уровень этого белка был повышен в микроглии, ближайшей к амилоидным β-бляшкам, как у мышей, так и у людей с AD.
“DGAT2 - это действительно особый белок, и не потому, что мы его опубликовали, а потому, что на самом деле он в значительной степени не накапливается в здоровых тканях”, - сказал Чопра. Он продолжил: “Это также открывает действительно важный путь для разработки лекарств”.
Изучая потенциал DGAT2 в качестве лекарственной мишени, исследователи обработали микроглию in vitro ингибитором DGAT2. Хотя они наблюдали снижение общего содержания липидов как в клетках WT, так и в клетках AD, после обработки микроглии β-амилоидом ингибитор продолжал снижать только содержание липидных капель в клетках WT, в то время как содержание липидов в микроглии AD не изменялось. Однако это лечение усиливало фагоцитарную функцию микроглии AD, о чем свидетельствует увеличение поступления β-амилоида в лизосомы.
Наблюдая за этими реакциями микроглии in vitro, они обратились к мышам, чтобы изучить эффекты деградации DGAT2. После одной недели лечения этот разрушитель уменьшил количество амилоидных β-бляшек и липидных капель в микроглии мышей с AD. Это также уменьшило повреждения нейронов, о чем свидетельствует снижение маркера дегенерации аксонов.
Rada Koldamova, специалист по трансляционной нейробиологии из Питтсбургского университета, которая не принимала участия в исследовании, также изучает роль липидного обмена при болезни Альцгеймера. Вместе с Фитц ее группа ранее показала, что некоторые липиды способствуют транспортировке β-амилоида в микроглию, способствуя удалению бляшек. “Мы не можем быть на 100 процентов уверены, что эти изменения, которые наблюдаются и отмечаются здесь, не являются результатом повышенной функции микроглии [и] нагрузки на нее при фагоцитозе амилоида”, - сказала она.
В настоящее время команда Чопры изучает влияние этих накопленных липидов на нейроны и иммунную систему головного мозга, а также то, как состав липидных капель влияет на патологию.


Рекомендации
  • Hollingworth P, et al. Common variants at ABCA7, MS4A6A/MS4A4E, EPHA1, CD33 and CD2AP are associated with Alzheimer's disease. Nat Genet. 2011;43(5):429-435.
  • Keren-Shaul H, et al. A unique microglia type associated with restricting development of Alzheimer’s disease. Cell. 2017;169(7):1276-1290.E17.
  • Heneka MT, et al. Neuroinflammation in Alzheimer's disease. Lancet Neurol. 2015;14(4):388-405.
  • Krabbe G, et al. Functional impairment of microglia coincides with beta-amyloid deposition in mice with Alzheimer-like pathology. PLoS ONE. 2013;8(4):e60921.
  • Prakash P, et al. Amyloid-Я induces lipid droplet-mediated microglial dysfunction via the enzyme DGAT2 in Alzheimer’s disease. Immunity. 2025;58(6):1536-1552.e8.
  • Fitz NF, et al. Phospholipids of APOE lipoproteins activate microglia in an isoform-specific manner in preclinical models of Alzheimer’s disease. Nat Commun. 2021;12(1):3416.
  • Marschallinger J, et al. Lipid-droplet-accumulating microglia represent a dysfunctional and proinflammatory state in the aging brain. Nat Neurosci. 2020;23(2):194-208.
    • Fujirebio today announced that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has granted 510(k) clearance for the company’s Lumipulse® G pTau 217/β-Amyloid 1-42 Plasma Ratio n-vitroi diagnostic (IVD) test for the assessment of amyloid pathology in patients being evaluated for Alzheimer’s disease and other causes of cognitive decline. The test, which was granted Breakthrough Device Designation by the FDA, is the first FDA cleared blood-based IVD test in the U.S. to aid to identify patients with amyloid pathology associated with Alzheimer’s Disease (AD). Alzheimer’s disease currently affects an estimated 7.2 million Americans, a number projected to rise to nearly 14 million by 2060.1 It is a leading cause of disability and death. AD develops over many years, long before symptoms are evident, but the lack of accessible, minimally invasive diagnostics results in many patients remaining undiagnosed until the disease is well advanced, when few effective interventions remain. The Lumipulse G pTau 217/Я-Amyloid 1-42 Plasma Ratio test is an accurate, minimally invasive, accessible measurement of pTau 217 and Я-Amyloid 1-42 concentrations in plasma as a proxy for the presence of Я-Amyloid plaque pathology in the brain. It is intended for use in adult patients aged 50 years and older presenting at a specialized care setting with signs and symptoms of cognitive decline. In a clinical study population of 499 patients, which closely mirrored the US demographics, and when applying a dual cut point, the test demonstrated a positive predicate value (PPV) of 92%, a negative predicate value (NPV) of 97% with only 20% patients who are uncertain to have amyloid pathology, thus requiring further testing. The Lumipulse pTau 217/ Я-Amyloid 1-42 Plasma Ratio test uses Fujirebio’s fully automated LUMIPULSE® G1200 instrument system, which is widely available in clinical laboratories throughout the U.S. The new ratio test complements the Lumipulse G β-Amyloid Ratio (1-42/1-40), authorized by the FDA for use in CSF in May 2022. “The lack of effective, accessible and minimally invasive diagnostics for AD contributes to its late diagnosis and inadequate treatment,” says Monte Wiltse, President and CEO at Fujirebio Diagnostics, Inc. “The Lumipulse G pTau 217/ β-Amyloid 1-42 Plasma Ratio test will go a long way to assist physicians and patients to obtain an AD diagnosis in early stages of the disease, when interventions are more effective. As part of our worldwide commitment to improve the diagnosis and treatment of AD, Fujirebio is developing additional assays, which will increase the availability of diagnostic tools and expand the foundation for early, more effective treatment.”