Пользователи:
ДЕФИЦИТ ЦИТРИНА



Мутационные нарушения

Deciphering the Mutational Background in Citrin Deficiency Through a Nationwide Study in Japan and Literature Review
Jun Kido, Keishin Sugawara, Sotiria Tavoulari, et al.
Human Mutation 2025 https://doi.org/10.1155/humu/9326326

Citrin deficiency (CD) is an autosomal recessive disorder caused by the absence or dysfunction of the mitochondrial transporter citrin, resulting from mutations in SLC25A13. The disease presents with age-dependent clinical manifestations: neonatal intrahepatic cholestasis caused by CD (NICCD), failure to thrive and dyslipidemia by CD (FTTDCD), and an adult-onset form (formerly called Type II citrullinemia, CTLN2, recently renamed to “adolescent and adult citrin deficiency,” AACD). We performed this study to compile known genotypes found in CD patients and investigate their impact on the clinical course. Through a nationwide survey in Japan as well as a literature review, we collected information regarding 68 genetic variants of a total of 345 patients with CD (285 NICCD, 19 post-NICCD, and 41 AACD). In this cohort, the pathogenic variants, arising from nonsense, insertion/deletion, and splice site mutations, are expected to have severe functional or biogenesis defects. Of 82 alleles in patients with AACD, the two most common variants, c.852_855del and c.1177+1G>A, accounted for 25 alleles (30.5%) and 15 alleles (18.3%), respectively. The c.852_855del variant, even when present as part of compound heterozygosity, often presented with hyperammonemia (? 180 ?mol/L), cognitive impairment, short stature (< -2SD), liver cirrhosis, and pancreatitis, with some patients requiring liver transplantation. In conclusion, certain SLC25A13 genotypes are particularly frequent, especially those that result in severely truncated citrin proteins with often a significant impact on the clinical outcome of the patient. The most prevalent variant is c.852_855del, which was found in 42% (128/304) of NICCD/post-NICCD cases and 49% (20/41) of AACD patients.
• Цитрин является кальций-связывающим переносчиком аспартата/глутамата митохондрий.
• Дефицит цитрина (CD) вызывается мутациями гена SLC25A13 и проявляется различными клиническими симптомами.
• CD может проявляться как неонатальный внутрипеченочный холестаз, задержка роста и дислипидемия, а также у взрослых как дефицит цитрина у подростков и взрослых (AACD).
• Saheki и др. впервые сообщили о CD у взрослых пациентов.
• Kobayashi и др. клонировали ген SLC25A13 и ввели термин "цитрин".
• Ген SLC25A13 кодирует митохондриальный переносчик аспартата/глутамата 2 (AGC2).
Клинические проявления


• У новорожденных с CD часто развиваются внутрипеченочный холестаз и метаболические нарушения.
• В период после NICCD у пациентов может наблюдаться дислипидемия и усталость.
• У 20% пациентов может развиться AACD с тяжелым стеатозом печени и когнитивными нарушениями.
Распространенность и генетика


• CD более распространен в Восточной Азии, особенно в Японии и Китае.
• Заболеваемость составляет 1 на 17 000 рождений в Азии.
• Существует множество мутаций гена SLC25A13, особенно у японских пациентов.
Материалы и методы


• Проведено общенациональное исследование японских пациентов с CD.
• Собранные данные были дополнены информацией из литературы.
• Использованы секвенирование одиночного гена по Сэнгеру и биоинформатические инструменты для анализа вариантов.
Результаты


• Собрана информация о 68 вариантах SLC25A13 у 345 пациентов с CD.
• Двуаллельные варианты обнаружены у 301 пациента, у 44 пациентов был обнаружен один дефектный аллель.
• Наиболее частыми вариантами был: c.852_855del и c.1177+1G>A.
Распространенность вариантов SLC25A13 у пациентов с NICCD


• Вариант c.1177+1G>A присутствует в 33,6% аллелей у пациентов с NICCD.
• Наиболее распространенные клинические проявления включают холестаз и жировую дистрофию печени.
• Менее распространенные клинические проявления также были выявлены.
Пенетрантность и клинические проявления


• Пенетрантность аллелей c.852_855del и c.1177+1G>A неполная.
• У некоторых пациентов с этими аллелями не развиваются тяжелые заболевания.
Варианты SLC25A13 у пациентов с AACD


• У 41 пациента с AACD выявлено 82 пораженных аллеля.
• Средний возраст начала заболевания составляет 42 года, средний возраст постановки диагноза — 50 лет.
• Варианты c.852_855del и c.1177+1G>A наиболее распространены.
Гомозиготность и клинические проявления


• Гомозиготность по c.852_855del связана с гипераммониемией, нарушением сознания, умственной отсталостью, низким ростом, циррозом печени и панкреатитом.
• Гомозиготность по c.1177+1G>A связана с гипераммониемией, умственной отсталостью и трансплантацией печени.
Сравнение частот вариантов при AACD и NICCD


• Частота c.852_855del выше при AACD, но разница не существенна.
• Частота других вариантов не отличается между AACD и NICCD.
Обсуждение


• SLC25A13 идентифицирован как ген, вызывающий CD.
• В базе данных ClinVar зарегистрировано 651 вариантов SLC25A13, из которых 147 патогенные или вероятно патогенные.
• Варианты c.852_855del и c.1177+1G>A наиболее распространены в Японии и среди пациентов с AACD.
• Молекулярные и клеточные механизмы заболевания не полностью выяснены.
• Дефицит белка цитрина может привести к NICCD в период новорожденности и младенчества.

Прогрессирование жировой болезни печени


• Жировая болезнь печени может прогрессировать до НАСР, фиброза, цирроза и рака печени.
• Уровень активности белка цитрина связан с прогрессированием заболевания и выраженностью симптомов.

Генетические аспекты CD


• При NICCD соотношение мужчин и женщин почти равное, при AACD больше мужчин.
• Мужчины потребляют больше углеводов, что увеличивает риск развития НАСР.
• В Восточной Азии наиболее распространены варианты c.852_855del и c.1177+1G>A.

Влияние питания и генетики


• Богатое углеводами питание у лиц с потерей функции цитрина увеличивает риск развития CD.
• Большинство пациентов с CD в исследовании были из Восточной Азии.

Выводы и перспективы


• Определенные варианты SLC25A13 широко распространены и влияют на клинические исходы.
• Глубокое понимание молекулярных основ CD может привести к новым терапевтическим стратегиям.