Пользователи:
КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК



Роль опухоль инфильтрующих В лимфоцитов

The Role of Tumor-Infiltrating B Lymphocytes in Colorectal Cancer Patients: A Systematic Review of Immune Landscape Evolution
Giorgiana Fagarasan 1, Vlad Fagarasan 2,*, Vasile Virgil Bintintan et al.
Cancers (Basel). 2025 Sep 13;17(18):2996. doi: 10.3390/cancers17182996

Background: Previous studies have found that the presence and density of tumor-infiltrating T lymphocytes has significant prognostic value in colon and rectal cancer. However, there is a paucity of systematic reviews focusing on the role of tumor-infiltrating B lymphocytes (TIBLs) in colorectal cancer. The aim of this review was to assess the role of all known subsets of TIBLs implicated in colorectal cancer, as well as to identify the methodologies used for the identification of TIBLs and establish their prognostic value in the colorectal tumor microenvironment (TME). Methods: A systematic literature search was conducted from 2000 to 2025 using the PubMed (Medline), Embase and Cochrane Library databases. Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis (PRISMA) guidelines were followed to identify eligible studies. Results: A total of 32 original papers involving 5766 individual patients met the inclusion criteria. Several B cell types in the immune TME of colon and rectal cancer were identified, each with specific roles and prognostic value. Several distinct methodologies were used for the identification of these cells, according to specific detection protocols used by various institutions. Certain immunological pathways through which these cells may be involved in the carcinogenesis of colorectal tumors have also been identified, which may potentially lead to the development of novel immunotherapy targets. Conclusions: We concluded that TIBLs play a significant role in the immune microenvironment of colorectal cancer, providing theoretical evidence for potential biomarkers which may constitute a valuable target for individualized treatment.
Колоректальный рак является второй по частоте причиной смерти от рака во всем мире и одной из наиболее часто диагностируемых злокачественных опухолей у обоих полов. Несмотря на последние достижения в лечении этого заболевания и снижение смертности благодаря раннему выявлению и ведению, существует настоятельная необходимость в выявлении более специфических новых прогностических биомаркеров для улучшения результатов лечения пациентов, а также в разработке дополнительных таргетных методов лечения [1]. Иммуноонкология недавно стала потенциальной областью исследований, охватывающей идею о том, что злокачественные опухоли распознаются иммунной системой хозяина благодаря специфическим антигенам, и их развитие может быть модулировано или остановлено с помощью процесса, известного как иммунологическое наблюдение [2]. В настоящее время широко признано, что подавление развития опухоли может быть достигнуто с помощью так называемой активности микроокружения опухоли (TME). Основными компонентами микроокружения опухоли являются внеклеточный матрикс и клеточный компартмент, который включает фибробласты, эндотелиальные клетки и иммунные клетки [3]. Предыдущие исследования продемонстрировали, что присутствие и плотность различных подтипов инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, обнаруженных в микроокружении опухоли, оказывают значительное влияние на выживаемость без заболеваний, специфическую для рака и общую выживаемость, демонстрируя прогностическую ценность в качестве биомаркеров колоректального рака, а также других типов солидных злокачественных опухолей [4-10]. Идентификация микроокружения опухоли внесла значительный вклад в развитие иммунотерапии рака как важного достижения в лечении онкологических заболеваний [11]. В связи с появлением этой новой области, особое внимание было сосредоточено на успешном клиническом применении клеточной терапии химерными антигенными рецепторами Т (CAR-T), противораковых вакцин, терапии лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль (TIL), и терапии ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI). Недавние исследования показали, что эти методы лечения обладают потенциалом, чтобы индуцировать длительные ремиссии опухоли [12-15]. Как и в случае со всеми исследуемыми методами лечения, сохраняются многочисленные ограничения, в первую очередь из-за низкой частоты ответа и селективной эффективности, которые в значительной степени объясняются сложным иммунным микроокружением опухоли [16].
С развитием исследований микроокружения опухоли были идентифицированы и тщательно изучены различные типы иммунных клеток, учитывая, что иммуноциты составляют клеточную основу иммунотерапии и считаются важными факторами в разработке стратегий лечения рака и предотвращения его прогрессирования. По этой причине расшифровка состава иммунных инфильтратов в микроокружении опухоли наряду с их молекулярным следом, кодируемым белковыми структурами на их мембранной поверхности, известными как кластеры дифференцировки (CD), необходима для прогнозирования терапевтического ответа, а также для создания новых и высоко персонализированных стратегий лечения [17-19].
В большинстве недавно опубликованных исследований подчеркивается роль инфильтрирующих Т-лимфоцитов в различных областях иммунной системы из-за их высокой численности и способности подавлять опухоль [20]. Было описано несколько подтипов Т-лимфоцитов, наиболее интенсивно изучаемыми из которых являются CD8+, CD3+ и CD4+ Т-лимфоциты. В большинстве предыдущих исследований все эти подтипы были связаны с более благоприятным прогнозом, в то время как экспрессия FoxP3 коррелировала с прогрессированием колоректального рака [21-23].
И наоборот, сравнительно меньшее внимание уделяется "другой стороне иммунного ландшафта" — В—лимфоцитам в микроокружении опухоли - и их потенциальной роли в ингибировании канцерогенеза. До недавнего времени В-клетки, находящиеся в микроокружении опухоли, особенно в третичных лимфоидных структурах, специализированном подкомпартменте ТМЕ, оставались недостаточно изученными. Однако многочисленные исследования, опубликованные за последнее десятилетие, выявили потенциально значительное влияние этих клеток на иммуноонкологию при раке и продемонстрировали, что В-лимфоциты в ТМЕ действуют как антиген-представляющие клетки, обладающие способностью секретировать антитела, а также несколько цитокинов, которые непосредственно подавляют активность опухолевых клеток. Они также способны модулировать активность других клеток, локализованных в микроокружении опухоли, таких как Т-лимфоциты, макрофаги и моноциты [24-26]. 2.4. Методология PICO...

Блок-схема PRISMA процесса отбора исследований.
Характеристики включенных исследований, а также методы обнаружения, используемые для идентификации подтипов В-клеток, представлены в таблице 1. Таблица 1. Characteristics of the included studies, patient populations and detecting methodology.

название — не указано; IHC - иммуногистохимия; РНК—рибонуклеиновая кислота; ATAC —анализ на доступный транспозазам хроматин; TMA —тканевые микрочипы; IF— иммунофлуоресценция; HE—гематоксилин-эозин.
Краткий анализ риска предвзятости для включенных исследований показан на рисунке 2. Расширенный анализ риска предвзятости представлен на дополнительном рисунке S1.

Рисунок 2.
3.3. Subsets of Tumor-Infiltrating B Lymphocytes
3.3.1. Plasma Cells


Hansen и соавт. [35] оценили плазматические клетки и плазмобласты в микроокружении опухоли у пациентов с колоректальным раком и сообщили об отсутствии экспрессии CD73 в плазмобластах. Однако наблюдалась более высокая поверхностная экспрессия CD20+IgD-CD27+CD38+, что свидетельствует о фенотипической гетерогенности среди этого подмножества В-клеток, которые служат предшественниками плазматических клеток. В отдельном исследовании Karjalainen и соавт. [42] идентифицировали экспрессию В-клеточных маркеров, таких как CD20 и CD138, которые, как было обнаружено, передаются от плазмобластов к зрелым В-клеткам. Эти подгруппы продемонстрировали прогностическую значимость благодаря своей противоопухолевой активности в течение TME.
3.3.2. Immature Plasma Cell Population Alpha (iMPA)


Исследование, проведенное Xu и соавторами [29], выявило специфическую подгруппу В-клеток в микроокружении колоректальной опухоли, определенную как iMPA. Было обнаружено, что эта подгруппа, которая происходит из активированных В-клеток, в значительной степени связана с наличием метастазов в печень как при левостороннем, так и при правостороннем раке толстой кишки. Полученные данные свидетельствуют о потенциальной роли этой популяции В-клеток в метастатическом прогрессировании колоректального рака и подчеркивают ее значимость в качестве возможного биомаркера распространения заболевания.
3.3.3. Memory B Cells


В исследовании Zhong et al. [36] В-клетки памяти были идентифицированы как важный компонент опухолевого микроокружения при колоректальном раке. Эти клетки наблюдались наряду с другими ключевыми иммунными и стромальными популяциями, включая регуляторные В-клетки, Т-лимфоциты, фибробласты и макрофаги. Присутствие В-клеток памяти в составе TME подчеркивает их потенциальное участие в модуляции местных иммунных реакций и вносит свой вклад в общий иммунологический ландшафт колоректальных опухолей. Более того, их сосуществование с другими иммунорегуляторными и структурными типами клеток предполагает сложные клеточные взаимодействия, которые могут влиять на прогрессирование опухоли, уклонение от лечения и реакцию на терапию.
3.3.4. Class-Switched Memory B-Cells


Hansen и соавт. [35] продемонстрировали, что самая высокая экспрессия CD73 в субпопуляциях инфильтрирующих опухоль В-клеток была выявлена в В-клетках памяти с переключением классов, эти клетки представляют собой подмножество В-клеток памяти, которые подверглись процессу, называемому рекомбинацией с переключением классов, этот процесс изменяет выработку антител. с помощью В-клетки в TME. Кроме того, они показали, что CD73+ В клетки экспрессировали значительно более низкий уровень IgM, но более высокий уровень IgG по сравнению с CD73- В-клетками в образцах опухоли, и тот факт, что окрашивание выявило значительное увеличение в опухолевых тканях по сравнению с нормальными контрольными тканями, при этом положительное окрашивание CD73 было в основном сосредоточено в гнездах опухоли.
3.3.5. Naive B Cells


Нативные В-клетки были оценены в исследованиях, проведенных Hansen и соавторами [35] и Zhong и соавторами [36]. Хансен и соавт. [35] продемонстрировали, что вторая по величине экспрессия CD73 на инфильтрирующих опухоль В-клетках была выявлена на нативных В-клетках, которые присутствовали в иммунной системе при колоректальном раке. Zhong и соавт. [36] сообщили, что доля наивных В-клеток была значительно выше в прилегающей нормальной ткани по сравнению с опухолевой тканью у пациентов с колоректальным раком. Такая картина распределения не наблюдалась для других типов иммунных клеток, таких как CD4+ Т-клетки, регуляторные Т-клетки (Treg) и нейтрофилы, что указывает на уникальную пространственную локализацию наивных В-клеток. Кроме того, исследование продемонстрировало, что среди всех популяций иммунных клеток в микроокружении опухоли только наивные В-клетки были в значительной степени связаны с прогнозом пациента. Согласно современному пониманию развития В-клеток, всесторонне представленному в исследовании, опубликованном Ji et al. [57], наивные В-клетки дифференцируются в В-клетки памяти и плазматические клетки в ответ на стимуляцию внешним опухолевым антигеном, благодаря тому факту, что В-клетки демонстрируют отчетливую генетическую дифференцировку и развитие закономерности возникновения и развития колоректального рака приводят к высокой гетерогенности этого заболевания.
Основываясь на экспрессии поверхностных маркеров, в большинстве исследований, включенных в обзор, были идентифицированы CD20+ В-клетки [30-57]. В небольшой части включенных исследований были выявлены дополнительные подтипы, такие как CD40+, CD27+, CD19+ [28], CD69+ [29], CD23+ [33], CD73+, CD45+ [35,37,39] или CD138+ [41-43,49,53]. Yan Mei и соавт. [28] исследовали пролиферативную активность и антигенпрезентирующую способность CD19+ и CD20+ В-клеток и обнаружили, что их уровни пролиферации были более высокими и более рассеянными в опухолевой ткани по сравнению с соседними и предраковыми тканями и что CD40+ и CD27+ В-клетки снижали способность к противоопухолевому иммунитету в опухолевой ткани CRC.
3.4. Identification Methods of Tumor-Infiltrating B Lymphocytes


Чтобы охарактеризовать состав В-лимфоцитов в микроокружении опухоли у пациентов с колоректальным раком, большинство исследований было сосредоточено на выявлении TIBL либо изолированно, либо как части более широкого “иммунного центра”, включающего TIBL в сочетании с Т-клетками (CD4+, CD8+, FOXP3+, CD45RO+), дендритные клетки (CD11c+) и макрофаги (CD68+). В этих исследованиях преимущественно использовались относительно экономичные методы выявления, такие как простое или мультиплексное иммуногистохимическое (ИГХ) окрашивание на тканевых микрочипах (ТМА) [31-48]. Напротив, в меньшем числе исследований использовались более продвинутые методики, включая секвенирование одноклеточной РНК или одноклеточное секвенирование ATAC, которые позволяют с высоким разрешением определять клеточный состав и иммунологическую гетерогенность в иммунном микроокружении опухоли [28]. В других протоколах исследования для оценки CD45+ В-клеток использовался многоцветный анализ методом проточной цитометрии, который показал, что количество CD45+CD73+ клеток было значительно увеличено, тогда как экспрессия CD73 на CD45+ лейкоцитах была снижена в тканях опухоли CRC по сравнению с парными соседними нормальными тканями. Аналогичным образом оценивали CD20+ лимфоциты, демонстрируя значительно увеличенную плотность в опухолевой ткани, повышенную плотность клеток CD20+CD73+ В-клеток и сниженную экспрессию CD73 на CD20+ В-клетках в опухолевых тканях [29,35,37,39,45,51].
Zhong и соавт. [36] и Wu и соавт. [38] использовали недавно разработанный алгоритм CIBERSORT для анализа популяций иммунных клеток в тканях, пораженных колоректальным раком. CIBERSORT позволяет проводить деконволюцию высокопроизводительных данных об экспрессии генов для оценки относительного количества специфических типов иммунных клеток в гетерогенных клеточных смесях. Этот вычислительный инструмент использует определенные сигнатуры экспрессии генов для характеристики состава иммунных клеток сложных тканей, предлагая надежный подход к профилированию иммунного микроокружения опухоли.
Некоторые авторы, такие как Edin и соавт. [44], использовали алгоритмы машинного обучения для сегментации тканей на различные опухолевые компартменты (опухолевая ткань, стромальная ткань), сегментации клеток и фенотипирования клеток для идентификации каждого из различных иммунных маркеров. Qi и соавт. [50] предложили использовать автоматическое цифровое сканирование окрашенных тканей с помощью слайдов, что облегчило подсчет исследованных В-клеток.
3.5. The Prognostic Role of TIBLs on Colorectal Cancer Patients


В большинстве исследований, изучающих прогностическую значимость инфильтрирующих опухоль В-лимфоцитов, сообщалось, что повышенные уровни TIBL, как правило, связаны с улучшением выживаемости и более благоприятным прогнозом при колоректальном раке. Однако только в трех исследованиях [38,57,59] была выявлена корреляция между повышенной инфильтрацией В-клеток и ухудшением прогноза. Например, Xu и соавт. [29] продемонстрировали, что у пациентов с метастатическим и неметастатическим колоректальным раком высокая плотность CD19+ В-клеток была в значительной степени связана с длительной выживаемостью. Более того, у пациентов с метастазами колоректального рака в печень повышенный уровень CD19+ В-клеток коррелировал с лучшими клиническими исходами. Аналогичным образом, Li и соавт. [35] сообщили, что снижение плотности CD20+ В-клеток в центре опухоли указывает на ухудшение OS (р = 0,028). В исследовании Berntsson и соавт. [41], в котором изучалось микроокружение опухоли в зависимости от распространенности опухоли, высокая плотность CD20+ В-клеток была связана с улучшением прогноза как при правосторонних, так и при левосторонних колоректальных опухолях, при этом повышенная экспрессия CD20+ значительно коррелировала с увеличением пятилетнего срока лечения OSl.
Edin и соавт. [44] подтвердили предыдущие результаты, продемонстрировав, что колоректальные опухоли с высокой инфильтрацией CD20+ В-лимфоцитов были достоверно связаны с улучшением DSS (p = 0,001) и общего прогноза. Кроме того, инфильтрация CD20+ В-клетками показала положительную корреляцию с наличием CD8+ Т-лимфоцитов (р < 0,001), что позволяет предположить, что прогностическое влияние является результатом совместного взаимодействия между этими подгруппами лимфоцитов. Примечательно, что прогностическая ценность CD20+ В-клеток была очевидна у пациентов с необлученным раком толстой кишки, но не у тех, кто проходил лучевую терапию по поводу рака прямой кишки. Исследование также показало, что у пациентов, опухоли которых были сильно инфильтрированы как CD8+, так и CD20+ клетками, прогноз был немного лучше по сравнению с пациентами с высоким содержанием CD8+, но низкой CD20+ инфильтрацией, что указывает на потенциальную поддерживающую роль CD20+ В-клеток в повышении противоопухолевого иммунитета, опосредованного CD8+ Т-клетками. Аналогичные взаимодействия наблюдались между CD20+ В-клетками и другими иммунными группами, включая CD66+, CD68+ и FOXP3+ клетки.
Qi и соавт. [50] сообщили, что высокая плотность CD20+ В-клеток была связана с увеличением пятилетнего OS, но снижением пятилетнего DFS; однако эти результаты не достигли статистической значимости. Согласно Nestarenkaite и соавт. [52], статистически значимые стратификации пациентов были получены с помощью показателя центра масс для плотности CD20+ В-клеток, для стромальных и опухолевых аспектов плотности CD20+ клеток, а также для внутриопухолевой плотности CD20+ клеток. В том же исследовании показатель центра масс для определения плотности клеток CD20+ обеспечил 5-летние показатели OS на уровне 76 и 56% соответственно. Стратификация OS на основе иммуноградиентов была сходной в подгруппах опухолей MSI и MSS, за исключением распределения центра масс по плотности клеток CD20+, которое не достигло статистической значимости, это указывает на различную роль клеток CD20+ в опухолях MSS. Согласно тому же исследованию, была получена надежная прогностическая модель с высокой плотностью CD20+ В-клеток, предсказывающая более длительную OS у пациента и характер роста инфильтративной опухоли, независимо связанный с худшей выживаемостью пациентов.
В исследовании, проведенном Berntsson и соавторами [53], было обнаружено, что высокая плотность CD20+, CD138+ и IGKC+ В-лимфоцитов достоверно коррелирует с улучшением пятилетней OS. Braha и соавт. [56] сообщили, что высокий уровень лимфоцитарного инфильтрата, характеризующийся наличием CD20+ В-клеток и CD3+ Т-клеток, был связан с усилением DFS хотя не наблюдалось существенной связи с общей выживаемостью. Кроме того, не было обнаружено статистически значимой разницы в частоте рецидивов между показателями лимфоцитарного инфильтрата 0-2 и 3 в подгруппе CD20+ В-клеток. Ji и соавт. [57] также продемонстрировали, что CD20+ В-клетки были связаны с благоприятной OS и прогнозом во всех образцах колоректального рака, причем особенно сильная связь наблюдалась при правостороннем раке толстой кишки. Иммуногистохимическое окрашивание подтвердило положительную корреляцию между плотностью инфильтрирующих опухоль В-клеток и улучшением показателей выживаемости, особенно выраженную у пациентов с опухолями правой ободочной кишки.
Хансен и соавт. [35] сообщили, что повышенная инфильтрация CD73+ В-клеток в опухолях колоректального рака (CRC) была связана с улучшением общей выживаемости. Аналогичным образом, Zhong и соавт. [36] обнаружили, что более высокое присутствие наивных В-клеток в микроокружении опухоли коррелирует с лучшим прогнозом и повышением общей выживаемости у пациентов с CRC Ву и соавт. [38] провели анализ нескольких популяций иммунных клеток и продемонстрировали, что как наивные В-клетки, так и В-клетки памяти в TME были в значительной степени связаны с результатами выживаемости, связанными с раком толстой кишки. Однако были получены противоположные данные относительно экспрессии CD73; в то время как Hansen и соавт. [35] связали более высокую инфильтрацию CD73+ В–клетками с улучшением выживаемости, Wu и соавт. [58] обнаружили, что повышенная экспрессия CD73 значительно коррелирует с ухудшением OS у пациентов с колоректальным раком I-III стадии. Эти результаты согласуются с результатами Lian и соавт. [59], которые также предположили худший прогноз у пациентов с CRC с высокой экспрессией CD73.
Jiang и соавт. [46] сообщили, что как при анализе общей области, так и при анализе нормальной области у пациентов с большей площадью и более высокой плотностью третичных лимфоидных структур (TLSS) наблюдалось значительное улучшение OS особенно у лиц пожилого возраста (p = 0,044), мужчин (p = 0,002), на стадии III случаи колоректального рака (р < 0,001), пациенты с низким уровнем карциноэмбрионального антигена (р = 0,022) и пациенты как с высоким, так и с низким уровнем углеводного антигена 19-9 (р = 0,045 и р = 0,036 соответственно). Среди оцененных параметров плотность TLS в общей области оказалась наиболее надежным прогностическим показателем. Zhang и соавт. [45] продемонстрировали, что TLS, обогащенные CD8+ Т-клетками и CD20+ В-клетками, были в значительной степени связаны с улучшением OS Более того, более высокая внутриопухолевая плотность TLS коррелировала со снижением риска смертности, в то время как повышенная перитуморальная плотность TLSs парадоксальным образом была связана с худшим прогнозом. Mori и соавт. [47] обнаружили, что наличие зрелых TLSS достоверно коррелирует с длительным CSS (p = 0,0104). У пациентов с рецидивирующим колоректальным раком наличие зрелых TLSs также было связано с улучшением послерецидивной OS (p = 0,0068). Кроме того, высокая экспрессия Ki-67 в опухоли была связана как с ухудшением OS так и с DFS. Важно отметить, что отсутствие зрелых TLSs было идентифицировано как независимый предиктор снижения послерецидивной OS (р = 0,0049). Аналогичным образом, Wang и соавт. [48] сообщили, что низкая перитуморальная плотность TLS была в значительной степени связана со снижением безрецидивной выживаемости (RFS) и OS. Кроме того, более низкая стадия созревания перитуморальных TLSs также достоверно коррелировала со снижением RFS и OS (p = 0,010 и p = 0,011 соответственно). Таблица 2 иллюстрирует выявленные корреляции между TILBs и результатами выживаемости среди включенных исследований.

Table 2. Characteristics of TILB location, subsets and correlations with survival parameters.

3.6. Relationship Between TIBLs and Clinicopathological Parameters of Colorectal Cancer


В целом, высокие показатели TIBLs были связаны с более низкой стадией TNM, поражением нижних лимфатических сосудов и периневральной инвазией. Xu и соавт. [29] продемонстрировали, что у пациентов с IV стадией высокое содержание CD19+ В-клеток было связано с более длительной выживаемостью пациентов, получавших предоперационную химиотерапию. Они также показали, что наблюдалось значительное снижение популяции активированных В-клеток в очагах первичной опухоли при раке правой ободочной кишки с метастазами в печень по сравнению с раком правой части ободочной кишки без метастазов. Bindea и соавт. [30] продемонстрировали, что плотность В-клеток увеличивается с прогрессированием стадии опухоли, тенденция также наблюдается для нейтрофилов, тучных клеток и макрофагов при иммунодефиците опухоли. Это открытие контрастирует с поведением Т-клеток и расходится с выводами большинства других исследований, опубликованных в литературе.
Shen и соавт. [31] показали, что В-клетки были сильно обогащены в компартменте TME на ранней стадии опухоли, поэтому высокая плотность В-клеток была связана с ранней стадией опухоли, что указывает на защитную роль В-клеток в ограничении распространения заболевания. Мао и соавт. [32] сосредоточили внимание на боковом расположении опухоли и продемонстрировали, что при раке правой части ободочной кишки высокая плотность В-клеток коррелирует с более низкой стадией Т, более низким количеством положительных лимфатических узлов и более низкой частотой инвазии в сосуды, и что пациенты с большим количеством В-клеток в правой ободочной кишке, то такое микроокружение опухоли имело лучший прогноз. Agoston и соавт. [33] доказали, что большее количество метастатических лимфатических узлов было связано со значительно более низким уровнем CD20+. В соответствии с предыдущими исследованиями, Li и соавт. [34] продемонстрировали, что снижение количества CD20+ В-лимфоцитов на границе инвазии опухоли было достоверно связано с более поздней стадией TNM, повышенной сосудистой и периневральной инвазией и более высокой частотой отдаленных метастазов (p < 0,05).
В исследовании, проведенном Hansen et al. [35], у пациентов с метастатическим колоректальным раком наблюдалось значительное снижение количества инфильтрирующих опухоль CD20+CD73+ В-клеток, что позволяет предположить, что более высокая плотность этих В-клеток может быть связана с более низким риском метастазирования. Petrov и соавт. [37] сообщили, что более крупные опухоли характеризуются большей плотностью В-клеток, и аналогично, низкодифференцированные опухоли также характеризовались повышенной инфильтрацией В-клеток. В отличие от этих результатов, Wu и соавт. [58] отметили, что высокая инфильтрация В-клетками опухолей толстой кишки была связана с плохим прогнозом, что расходится с выводами нескольких предыдущих исследований.
Vornhagen и соавт. [39] сообщили о снижении процента IgD+/CD27+/CD38+ наивных В-клеток с увеличением стадии UICC. Аналогичным образом, Liao и соавт. [40] обнаружили, что пациенты с колоректальным раком на стадиях T1 и T2 имели значительно более высокую плотность CD20+ В-клеток в центральной области опухоли (р = 0,008). Berntsson и соавт. [41] также наблюдали, что повышенная инфильтрация CD20+ В-клетками была связана с более благоприятными характеристиками опухоли. В частности, у пациентов с левосторонним раком толстой и прямой кишки высокая плотность CD20+ В-клеток была достоверно связана с более низкой стадией Т (р = 0,015, р < 0,001) и N-стадией (р = 0,046), а при правосторонних и левосторонних опухолях - с более высоким содержанием CD20+ В-клеток - уровни были связаны с неметастатическим заболеванием (M0, p = 0,002). Более того, при раке прямой кишки высокая инфильтрация CD20+ В-клетками коррелировала с более низкой степенью злокачественности опухоли. В исследовании, проведенном Zinovkin и соавт. [43], в строме опухоли прямой кишки пациентов с благоприятными исходами было обнаружено значительно большее количество плазматических клеток TILBs и IgA. IHC-анализ выявил плотные округлые инфильтраты CD20+ В-клеток и скопления плазматических клеток IgA вблизи опухолевых желез. Jiang и соавт. [46] также продемонстрировали, что низкие уровни предоперационного карциноэмбрионального антигена были связаны с более высокой плотностью TLS и В-клеток, а также с отсутствием метастазирования в лимфатические узлы (р = 0,028, р = 0,015). Toor и соавт. [51] подтвердили эти результаты, сообщив, что более низкие уровни В-лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, были связаны с более поздними стадиями заболевания.
Berntsson и соавт. [53] обнаружили, что высокие уровни CD20+ В—клеток — либо изолированных, либо организованных в лимфоидные агрегаты - наряду с экспрессией CD138+ и IGKC++ коррелируют с более низкой стадией Т и отрицательной стадией М (оба р < 0,001). Примечательно, что экспрессия CD138+ была повышена в опухолях высокой степени злокачественности и чаще встречалась в опухолях BRAF дикого типа и микросателлитно-стабильных опухолях. И наоборот, Wu и соавт. [58] и Lian и соавт. [59] сообщили, что высокая экспрессия CD73 достоверно коррелирует с неблагоприятными клинико-патологическими признаками, включая повышенные уровни CEA до операции, большую глубину опухоли, слабую дифференцировку, вовлечение лимфатических узлов и более высокую стадию AJCC.
Trajkowsk и соавт. [54] выявили значительную связь между высокой плотностью TLS и более низкой стадией T, особенно на фронте инфильтрации опухоли. Напротив, низкая плотность TLS была связана с увеличением метастазирования в лимфатические узлы, большей лимфатической инвазией, более высокой стадией M и меньшей дифференцировкой опухоли. В последующем исследовании Trajkowski и соавт. [55] показали, что более высокая плотность ассоциированных с опухолью лимфоцитов, в частности CD20+ В-клеток, была обнаружена у пациентов с ранней стадией заболевания, ограниченной местной инвазией и отсутствием узловых и лимфатических метастазов.
Wang и соавт. [48] продемонстрировали, что высокий процент опухолевой стромы был достоверно связан с позитивностью в лимфатических узлах (р = 0,0002), повышенной сосудистой инвазией (р = 0,0022), более высокой стадией TNM и более низкой плотностью агрегатов организованных иммунных клеток в нелимфоидных тканях.
3.7. Impact of TIBLs on Immunotherapy


Хотя основное внимание в этом обзоре уделялось не роли инфильтрирующих опухоль В-лимфоцитов в иммунотерапии, учитывая сложность и широту этой темы, в ограниченном количестве исследований сообщалось, что инфильтрация В—клетками может положительно влиять на реакцию пациента на иммунотерапевтические вмешательства. Поддерживая это предположение, Mori и соавт. [47] обнаружили, что наличие зрелых третичных лимфоидных структур в значительной степени связано с высокой нестабильностью микросателлитов (р = 0,0081), состоянием, которое, как известно, усиливает противоопухолевые иммунные реакции. В этом контексте зрелые TLSS были определены как организованные агрегаты Т- и В-клеток, содержащие Ki-67-позитивные пролиферирующие зародышевые центры.
Wang и соавт. [48] отметили, что повышенная плотность перитуморальных TLS достоверно коррелировала с высоким уровнем репарации рассогласований и высокой инвазией сосудов (р = 0,0003 и р = 0,0035 соответственно), хотя не было обнаружено значимых ассоциаций со стадией TNM, полом пациента, возрастом, локализацией опухоли, периневральной инвазией или гистологическими данными. Кроме того, Lian и соавт. [59] сообщили о более высоких уровнях экспрессии CD73 в опухолях с дефицитом репарации несоответствия по сравнению со случаями с дефицитом MMR, предполагая, что CD73+ В-лимфоциты могут способствовать снижению чувствительности к иммунотерапии при определенных подтипах колоректального рака. В таблице 3 обобщены соответствующие связи между TILBs, патологическими характеристиками и реакцией на иммунотерапию.

Table 3. Correlations between pathological characteristics and TILB expression.

n.r. — не указано; ns — статистически не значимо; TLS — третичная лимфоидная структура; TAL = лимфоциты, ассоциированные с опухолью; MSI — нестабильность микросателлитов; MMRd — недостаточность mismatch репарации.

3.8. Relationship Between B Cells with Other Immune or Non-Immune Cells of the Tumor Microenvironment or Tumoral Markers


В исследованиях сообщалось о интенсивных взаимодействиях в соседних и опухолевых тканях между В-клетками и Т-клетками, миелоидными клетками и неиммунными клетками [28], что приводит к вопросу о том, является ли обоснованной функция неиммунных клеток в формировании иммунного микроокружения при колоректальном раке. Bindea и соавт. [30] показали, что экспрессия маркеров Tfh-клеток в иммунном микроокружении опухоли - это тип клеток, который, как известно, “помогает” генерации В-клеточных иммунных реакций, опосредованных В-клетками, что подчеркивает важность этой взаимосвязи для усиления защиты от рецидива опухоли. Они также продемонстрировали, что субпопуляции иммунных В-клеток были обнаружены в опухоли с различной плотностью клеток, что представляет интерес для того, чтобы отметить преобладание В-клеток на границе инвазии по сравнению с центром опухоли наряду с различными субпопуляциями Т-клеток (CD3, CD45RO, CD8, CD57) и в соотношении с ними. Bindea и соавт. [30] также продемонстрировали, что в опухолевом центре существовала тесная корреляция между В-клетками (CD20) и сетью подмножеств Т-клеток, даже несмотря на то, что плотность В-клеток была снижена. Shen и соавт. [31] продемонстрировали, что В-клетки наряду с макрофагами (TAM2) необходимы при ТМЕ для того, чтобы Т-клетки атаковали опухолевые клетки.
Li и соавт. [34] продемонстрировали, что CD20+ В-лимфоциты были в значительной степени связаны с CD68+ макрофагами (р = 0,004), это свидетельствует о том, что CD68+ макрофаги могут быть вовлечены в привлечение CD20+ В-лимфоцитов в окружающие участки и что плотность CD 20+ В-лимфоцитов была выше, чем CD4+ Т-лимфоцитов, но ниже, чем у CD68+макрофагов, CD8+ и CD3+ Т-лимфоцитов. Статистически значимая взаимосвязь между CD20+ В-клетками и CD3+, CD8+ и FoxP3+ Т-клетками, CD138+ была также продемонстрирована Berntsson и соавторами [41] и Karjalaien и соавторами [42]. В другом исследовании, проведенном Бернтссоном и соавторами [53], были выявлены значимые ассоциации между экспрессией специфичных для иммунных клеток IGKC и CD20 (p < 0,001), IGKC и CD 138 (p < 0,001) и CD20 и CD138 (p < 0,001).
Исходя из предположения, что регуляторные В-клетки были предложены для увеличения количества регуляторных Т-клеток, Vornhagen и соавт. [39] показали, что цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты присутствуют как внутри, так и вокруг опухоли, в то время как В-клетки группируются преимущественно на инвазивных границах, причем В-клетки часто образуют фолликулоподобные структуры вдоль границ опухоли. Анализ CD20+ В-клеток и CD8+ Т-клеток выявил сходную колокализацию в 40% проанализированных образцов. Ji и соавт. [57] продемонстрировали, что активность CD4+ Т-клеток необходима для активации В-клеток и выработки антител во время канцерогенеза в очаге опухоли. Они также показали, что В-клетки в основном взаимодействовали с миелоидными клетками в целых образцах, но в опухолевой ткани это было более выражено, чем в нормальной ткани. Они также продемонстрировали, что специфические рецепторно-лигандные взаимодействия между В-клетками и миелоидными клетками в каждой области влияют на микроокружение опухоли, проявляя региональную гетерогенность через рецепторно-лигандные взаимодействия между В-клетками и миелоидными клетками.
Ji и соавт. [57] продемонстрировали, что CD20+ В-клетки способствуют модуляции микроокружения опухоли (TME), способствуя привлечению и адгезии других иммунных клеток, в частности CD3+ Т-лимфоцитов. Их анализ показал, что CD20+ В-клетки часто располагались в непосредственной близости от CD3+ Т-клеток, часто образуя компактные скопления, напоминающие третичные лимфоидные структуры. Примечательно, что пациенты с высокой плотностью совместно локализованных кластеров CD20+ В-клеток и CD3+ Т-клеток выживали дольше, что свидетельствует о потенциальном синергетическом взаимодействии между В— и Т-лимфоцитами - эффект, особенно выраженный при правостороннем раке толстой кишки. В отличие от этих результатов, Lian и соавт. [59] сообщили, что ассоциированная с опухолью экспрессия CD73 оказывает иммуносупрессивное действие, подавляя активность CD8+ Т-клеток, тем самым способствуя канцерогенезу.
В исследовании, проведенном Zhang и соавторами [45], TLSs характеризовались наличием различных компартментов иммунных клеток, в основном состоящих из CD3+ Т-клеток и CD20+ В-клеток, при этом фолликулы В-клеток представляли собой преобладающий структурный компонент. Количественный анализ популяций иммунных клеток в TLSs показал, что наиболее распространенными были CD8+ Т-клетки (36,16%), за которыми следовали CD20+ В-клетки (26,21%). Zhang далее описал последовательность созревания TLS, варьирующую от ранних TLS, определяемых как скопления лимфоцитов, содержащие менее 50 клеток, до первичных и вторичных TLS. Первичные TLS демонстрировали организованную морфологию: CD3 + Т—клетки окружали кластеры CD20+ В—клеток, в то время как у вторичных TLS развивались зародышевые центры, состоящие из плотно упакованных Т-клеток, окружающих В-клеточные фолликулы. Было обнаружено, что эти различные стадии созревания и эволюционирующий клеточный состав TLSs, в частности участие В-клеток, играют решающую роль в формировании иммунного микроокружения опухоли и влияют на прогрессирование колоректального рака. Аналогичным образом, Jiangи соавт. [46] исследовали иммунный состав зрелых TLSs и сообщили о значительно более высокой плотности CD20+ В-клеток по сравнению с незрелыми TLSs. Интересно, что зрелые TLS не продемонстрировали соответствующего увеличения плотности CD4+ или CD8+ Т-клеток, что позволяет предположить, что созревание TLS может быть в первую очередь обусловлено инфильтрацией и организацией В-клеток, что еще раз подчеркивает ключевую роль В-клеток в модуляции местных иммунных реакций в микроокружении опухоли.
3.9. Spatial Distribution of the TIBLs


В нескольких исследованиях была подчеркнута критическая роль локализации опухоли в модулировании иммунных реакций в микроокружении опухоли при CRC Shen и соавт. [31] продемонстрировали, что В-клетки, наряду с Т-клетками, преимущественно локализуются в компартментах TME, тогда как нейтрофилы и ТАМ2-макрофаги чаще распределяются в эпителиальном компартменте. В ходе дальнейшего анализа была изучена пространственная близость между иммунными клетками и опухолевыми клетками путем измерения расстояния до ближайшей злокачественной клетки. Примечательно, что В-клетки в опухолях на ранней Т-стадии имеют меньшее среднее расстояние до опухолевых клеток, что позволяет предположить, что пространственная близость может служить дополнительным механизмом уклонения от иммунитета при CRC Кроме того, их исследование выявило агрегацию В-клеток как в опухолях толстой кишки (n = 4), так и в опухолях прямой кишки (n = 3), причем эти скопления в основном локализовались в окружающих опухоль областях стромы.
Подтверждая эти результаты, Mao и соавт. [32] и Edin и соавт. [44] сообщили, что плотность CD20+ В-клеток была значительно выше в правосторонних опухолях толстой кишки по сравнению с левосторонними поражениями, особенно в интерстициальных областях и периферической опухолевой ткани. Хансен и соавт. [35] продемонстрировали, что количество CD20+ CD73+ В-клеток было значительно повышено при опухолях прямой кишки. Петров и соавт. [37] продемонстрировали, что TIBs были более распространены в образцах рака толстой кишки и сигмовидной кишки по сравнению с образцами рака слепой кишки и прямой кишки, показав, что медиана и межквартильный диапазон доли TIB составили 11,5% и 4-20% при раке толстой кишки, 6% и 3-11% при раке сигмовидной кишки, 2,7% и 0,7–3,7% при раке слепой кишки и 2,5% и 0,9–3,6% при раке прямой кишки, соответственно.
По данным Vornhagen и соавт. [39], процент CD19+ клеток в образцах опухоли значительно выше, чем в периферической крови пациентов с колоректальным раком (р < 0,05). Кроме того, в том же исследовании авторы пришли к выводу, что В-клетки, ассоциированные с опухолью, содержат более высокий процент CD19+, CD20+ и CD86+ В-клеток, чем в периферической крови или даже у здоровых людей (p < 0,005). Кроме того, в том же исследовании CD27+IgD В-клетки памяти были повышены в опухоли колоректального рака по сравнению с периферической кровью здоровых людей в контрольной группе (p < 0,005), а IgD+/CD27-/CD38- В-клетки были снижены в образцах опухоли пациентов с колоректальным раком. Кроме того, IHC-окрашивание CD20+ В-клеток в микроокружении опухоли показало, что преимущественно внутриопухолевое распределение этих клеток происходит в лимфоидных фолликулах и TLS. В том же исследовании авторы продемонстрировали, что CD19+-клетки могут быть обнаружены во всех образцах опухоли и в среднем составляют 8,9% CD45+ -лимфоцитарного инфильтрата при колоректальном раке по сравнению с 5,1% CD45+ -лимфоцитов периферической крови. (p < 0,005). Около трети инфильтрирующих опухоль CD19+-клеток были CD19+ клетками с высоким содержанием CD20-CD38+. Кроме того, в образцах опухоли можно было обнаружить четко определенную популяцию клеток, коэкспрессирующих CD19+ и CD20+, при незначительном увеличении частоты метастазирования (р = 0,28). В том же исследовании процент В-клеток с высоким содержанием CD24 и CD38 (переходных) был ниже в образцах опухоли, чем в периферической крови больных колоректальным раком, а переходные В-клетки были очень редки при ранней стадии CRC (р < 0,05). CD24highCD27+ также составляли высокий процент В-клеток, ассоциированных с опухолью, в образцах опухоли.
Zhang и соавт. [45] провели анализ иммунной инфильтрации, сравнивая ткани рака толстой кишки с соседними нормальными тканями толстой кишки, и выявили значительные различия в составе иммунных клеток. TEM была значительно обогащена В-клетками, наряду с CD4+ и CD8+ Т-клетками, моноцитами и цитотоксическими лимфоцитами. Wang и соавт. [48] сообщили, что В-клетки распределены по всему TLSs, в то время как другие типы иммунных клеток, такие как дендритные клетки и макрофаги, преимущественно локализованы в фолликулярных областях. Кроме того, перитуморальная плотность TLS была значительно выше, чем внутриопухолевая плотность TLS (p < 0,0001). Используя секвенирование одноклеточной РНК в сочетании с многоцветным иммунофлуоресцентным окрашиванием, Xia и соавт. [49] идентифицировали пять различных подтипов В-клеток в микроокружении опухоли при колоректальном раке, каждый из которых характеризуется уникальными маркерными генами, пространственным распределением и функциональными свойствами. Они наблюдали более высокую долю плазматических клеток IgG в опухолевых тканях по сравнению с прилегающей нормальной слизистой оболочкой. Кроме того, было обнаружено, что CD8+ Т-клетки способствуют образованию TLS–ассоциированных В-клеток, при этом хемокиновая ось CCL28-CCR10 играет решающую роль в миграции плазматических клеток IgG с периферии TLS в строму опухоли.вжэ
Qi и соавт. [50] разделили опухолевые области на две основные подгруппы: центральную опухоль и инвазивный край. Каждая из них была дополнительно подразделена на стромальный и внутриопухолевый компартменты. Следовательно, распределение TILs оценивали по четырем различным отделам: внутриопухолевой центральной области опухоли, стромальной центральной области опухоли, внутриопухолевой инвазивной краевой области и стромально-инвазивной краевой области. Было обнаружено, что при колоректальных опухолях без dMMR CD20+ В-клетки более сконцентрированы в центральной области опухоли по сравнению с инвазивным краем стромы.
Toor и соавт. [51] сообщили, что В-клетки, наряду с Т-клетками, в изобилии присутствуют как в нормальной ткани толстой кишки, так и в микроокружении опухоли при колоректальном раке, в отличие от естественных клеток-киллеров. Хотя уровни этих иммунных клеток были сопоставимы между опухолевыми и прилегающими неопухолевыми тканями, В-клетки демонстрировали незначительную тенденцию к снижению их количества в микроокружении опухоли. Учитывая недавние данные о том, что многочисленные молекулы иммунных контрольных точек экспрессируются на инфильтрирующих опухоль лимфоцитах и играют критическую роль в прогрессировании опухоли, Toor и соавт. далее исследовали экспрессию иммунных контрольных точек на В-клетках. Они обнаружили, что коингибирующие рецепторы PD-1, TIM-3, LAG-3 и TIGIT экспрессируются на относительно низких уровнях на В-клетках как в опухолевых, так и в неопухолевых тканях, с некоторыми признаками повышенной экспрессии на В-клетках, выделенных из опухолевой ткани. Напротив, костимулирующий рецептор ICOS был значительно активирован на В-клетках в микроокружении опухоли по сравнению с неопухолевой тканью.
3.10. Neoadjuvant Treatment and Its Influence on B Cells in the Immune Tumor Microenvironment


Hansen и соавт. [35] продемонстрировали, что неоадъювантная терапия коррелирует со снижением количества CD73+ В-клеток в микроокружении опухоли. Вопреки этим выводам, Qi и соавт. [50] показали небольшое увеличение инфильтрации В-клеток наряду с другими клетками в микроокружении опухоли в группе неоадъювантной химиотерапии по сравнению с группой, не получавшей неоадъювантную химиотерапию, но в подгруппе В-клеток не было существенного увеличения (р = 0,0624). Результаты также показали увеличение уровня инфильтрации В-клеток в центральном опухолевом компартменте стромы в группе после неоадъювантной химиотерапии. Кроме того, Qi и соавт. [50] продемонстрировали результаты, которые указывают на то, что неоадъювантная химиотерапия усиливала привлечение В-клеток наряду с другими иммунными клетками в строме центральной опухоли, но не в инвазивной зоне, что частично оправдывало небольшое увеличение иммунной инфильтрации в опухоли в целом после химиотерапии. Кроме того, в исследовании, опубликованном Edin et al. [44], предоперационная лучевая терапия была в значительной степени связана со снижением инфильтрации CD20+ клеток.
Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что неоадъювантная химиотерапия приводит к заметному снижению плотности В-клеток, сопровождающемуся значительным снижением количества регуляторных Т-клеток, миелоидных клеток-супрессоров, естественных клеток-киллеров и В-лимфоцитов [60]. Напротив, после лечения наблюдалось увеличение относительного количества CD8+ Т-клеток.
4. Discussion


В то время как определение стадии TNM остается фундаментальным компонентом патологической отчетности, плотность, пространственное распределение и подтип лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, дают ценную прогностическую информацию, которая может углубить наше понимание поведения при колоректальном раке и потенциально послужить основой для более эффективных, целенаправленных терапевтических стратегий [61,62]. Хотя стадию TNM можно легко определить в резецированных образцах, оценка TILs вызывает опасения по поводу времени и эффективности затрат. Тем не менее, исследование, посвященное экономической эффективности оценки TIL для руководства онкологическим лечением, показало, что включение TIL в качестве биомаркеров представляет собой экономически эффективную стратегию [63].
Значительное число оригинальных исследований и систематических обзоров было посвящено прогностическому значению инфильтрирующих опухоль Т-лимфоцитов при колоректальном раке, а также при других солидных злокачественных новообразованиях [64,65]. Из этих исследований хорошо известно, что В-лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, присутствуют в различных солидных опухолях, где они могут играть двойную роль — либо подавлять, либо способствовать прогрессированию опухоли. В-клетки могут ингибировать рост опухоли с помощью таких механизмов, как секреция иммуноглобулина, стимуляция Т-клеточных реакций и прямая цитотоксичность против раковых клеток. Как правило, высокая плотность В-клеток коррелирует с благоприятными исходами, хотя в некоторых исследованиях сообщается о противоречивых результатах [66].
В- и Т-клетки играют как уникальные, так и перекрывающиеся роли, которые способствуют сложной иммунной синергии в микроокружении опухоли при CRC. Т-клетки, особенно группы CD8+ и CD4+, опосредуют прямые противоопухолевые реакции, в то время как В-клетки поддерживают иммунитет посредством презентации антигена, выработки антител и образования TLS. Однако как регуляторные В-клетки, так и Т-лимфоциты могут оказывать иммуносупрессивное действие, подчеркивая общую ось иммунной регуляции [67]. Эта двойная роль позиционирует В-клетки как усилители и модуляторы функции Т-клеток, что имеет значение для терапевтических стратегий, направленных на адаптивную иммунную координацию при CRC Недавние исследования показали, что иммунотерапия, нацеленная на антигены созревания В-клеток, демонстрирует многообещающую клиническую эффективность [68].
Чтобы устранить существующие неопределенности и несоответствия относительно роли инфильтрирующих опухоль В-лимфоцитов при раке толстой и ректальной кишки, мы провели систематический обзор, мотивированный ограниченной информацией, доступной об этих специфических клетках в микроокружении опухоли. Исследования, включенные в наш обзор, были посвящены исключительно аденокарциномам, однако в будущих исследованиях следует также учитывать TIBL при других гистологических подтипах, таких как муцинозная карцинома. Наш анализ в первую очередь был сосредоточен на статистически значимых результатах, представленных в выбранных исследованиях. Среди 32 включенных исследований преобладающим выводом является то, что высокая плотность TIBL у пациентов с колоректальным раком связана с улучшением прогноза, включая повышение OS, CSS и DFS. Кроме того, повышенный уровень TIBLs коррелировал с нестабильностью микросателлитов - высоким, недостаточным статусом восстановления рассогласования, более низкой стадией TNM, более низкой степенью злокачественности опухоли и снижением лимфоваскулярной и периневральной инвазии. Эти данные согласуются с данными о Т-лимфоцитах, инфильтрирующих опухоль, при раке толстой кишки, легких, желудка, пищевода и молочной железы, что подтверждает идею о синергетическом противоопухолевом иммунном ответе с участием как Т-, так и В-лимфоцитов [10].
Из-за значительной неоднородности показателей результатов в разных исследованиях проведение мета-анализа было невозможно. Из-за нескольких противоречивых показателей результатов и наличия множества мешающих факторов во включенных исследованиях результаты мета-анализа могут быть ненадежными и потенциально вводящими в заблуждение. Дальнейшие исследования должны быть направлены на применение более унифицированных протоколов сбора данных.
Для облегчения клинической интерпретации необходима разработка стандартизированных В-клеточных маркеров и систем оценки. Недавние исследования подчеркивают важность стандартизированных систем оценки иммунитета при колоректальном раке. Иммуноскоп, который количественно определяет плотность и локализацию Т-клеток в TEM, в настоящее время признан надежным предиктором риска рецидива CRC и прогноза пациента [69]. Исходя из этого, новые усилия направлены на разработку аналогичных систем для В-клеток, которые могут повысить точность стратификации риска при CRC на основе иммунного анализа.
Кроме того, необходимы перспективные высококачественные исследования с акцентом на выяснение роли TIBL в новых методах иммунотерапии, включая противораковые вакцины, клеточную терапию химерными антигенными рецепторами и терапию лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль, которые в настоящее время находятся в стадии интенсивного изучения [14]. Будущие исследования должны быть направлены на выявление терапевтических стратегий, которые усиливают полезные функции В-клеток при ТМЕ и одновременно блокируют иммуносупрессивную роль регуляторных В-клеток, особенно в сочетании с существующими методами иммунотерапии. Наличие определенных подгрупп В-клеток может быть полезным в качестве специфических биомаркеров успешного иммунного ответа на противораковые вакцины, способствуя разработке новых целенаправленных терапевтических стратегий. Кроме того, будущие усилия должны быть направлены на валидацию стандартизированных протоколов оценки иммунитета на основе В-клеток, улучшение характеристик функций В-клеток и стратификацию ответа в соответствии со статусом MSI.
TIBL при CRC демонстрируют измененные клонотипы, фенотипы и подклассы иммуноглобулинов по сравнению с таковыми в соседних нормальных тканях. Примечательно, что эти иммуноглобулиновые признаки, связанные с опухолью, также обнаруживаются в плазме крови пациента, что указывает на системный В-клеточный ответ. Недавно предложенная диагностическая модель на основе плазмы продемонстрировала повышенную чувствительность по сравнению с традиционными биомаркерами (CEA и CA19-9), подчеркивая потенциал циркулирующих иммуноглобулиновых сигнатур как неинвазивного инструмента для выявления CRC [70].
Насколько нам известно, это первый систематический обзор, в котором конкретно рассматривается роль В-лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, у пациентов с раком толстой и ректальной кишки. Однако следует отметить ряд ограничений. Во-первых, не во всех исследованиях оценивались одинаковые клинические результаты. Во-вторых, в некоторых исследованиях не уточнялось, получали ли пациенты неоадъювантную химиотерапию. В-третьих, включение полнотекстовых статей, опубликованных на английском языке, может внести языковой перекос в настоящее исследование. Кроме того, в включенных исследованиях были объединены случаи рака толстой и ректальной кишки, что может скрыть различия в локализации рака. Будущие исследования должны быть направлены на анализ более крупных и однородных групп пациентов. Наконец, в большинстве исследований отсутствовали стандартизированные методы отчетности и количественной оценки TIBL, что подчеркивает необходимость единообразия в будущих исследованиях.
5. Выводы


Таким образом, TIBL при колоректальном раке вызывают большой интерес у исследователей в области иммуноонкологии. Этот систематический обзор выявил благоприятную прогностическую роль TIBL высокой плотности у пациентов с CRC, что дает основание для дальнейшего точного прогностического анализа. Вариации пространственного распределения иммунной системы, а также изменения плотности опухолевых клеток также влияют на прогноз, подчеркивая сложность клеточного микроокружения опухоли. В будущих исследованиях следует рассмотреть стандартизированные методы отчетности и количественной оценки TILBs для получения более точных выводов. Интеграция пространственных показателей и функциональных характеристик В-клеток в будущие исследования может позволить идентифицировать новые тканеспецифичные биомаркеры, чтобы лучше определять решения о лечении.