Рак эндометрия является причиной большинства карцином, возникающих в теле матки. С точки зрения патологии, рак тела матки можно разделить на карциному эндометрия и саркому матки, причем наиболее распространенной является карцинома эндометрия. Саркома матки, с другой стороны, является редкой формой рака, на долю которой приходится всего 2-6% всех случаев рака тела матки [1].

Признаки и симптомы рака эндометрия часто включают необычное вагинальное кровотечение или тазовую боль. Диагноз обычно ставится с помощью таких процедур, как биопсия эндометрия, дилатация и выскабливание (D&C) или гистероскопия [2]. В большинстве случаев диагноз ставится во время перименопаузы или постменопаузы, что часто сопровождается атипичным вагинальным кровотечением.

Большинство случаев рака эндометрия вызывается спорадическими мутациями. Однако примерно 5% случаев связаны с наследственными генетическими мутациями, которые, как правило, проявляются на 10-20 лет раньше, чем спорадические случаи [3]. Скрининг на наследственные мутации следует рассмотреть у всех больных раком эндометрия, особенно у тех, у кого он был диагностирован в возрасте до 50 лет [4-6]. Скрининг генетической предрасположенности к раку эндометрия включает иммуногистохимию (IHC) и тестирование на нестабильность микросателлитов (MSI) для выявления дефектной репарации несоответствия ДНК (MMR) в опухолях [7-9]. Проведение IHC-тестирования и/или MSI-тестирования у всех пациенток с раком эндометрия обеспечивает более высокую чувствительность и специфичность по сравнению с тестированием только тех, кто был отобран в соответствии с существующими критериями [10,11].

Основным методом лечения рака эндометрия на ранней стадии, как правило, является хирургическое вмешательство, включающее гистерэктомию, за которой часто следует адъювантная лучевая терапия в зависимости от риска рецидива. Прогноз при раке эндометрия на ранних стадиях благоприятный, общая выживаемость колеблется в пределах 76-100% при I стадии и 46-85% при II стадии [12].

Стандартные хирургические процедуры для определения стадии рака эндометрия включают тотальную гистерэктомию, двустороннюю сальпингоофорэктомию, тазовую/аортальную лимфаденэктомию и промывную цитологию органов малого таза и брюшной полости. Однако пациентам пожилого возраста или с сопутствующими заболеваниями, такими как ожирение, диабет или гипертония, которые противопоказаны к хирургическому лечению, назначается первичная лучевая терапия.

При запущенном (III–IV стадии) или рецидивирующем раке эндометрия первичное лечение включает операции по удалению опухоли, включая тотальную гистерэктомию, двустороннюю сальпингоофорэктомию, тазовую/аортальную лимфаденэктомию и цитологическое исследование органов малого таза и брюшной полости. Если предоперационное обследование показывает, что оптимальное лечение невозможно, назначается первичная лучевая терапия, за которой следует адъювантная терапия [13].

В запущенных или рецидивирующих случаях рекомендуется начальное лечение ингибиторами иммунных контрольных точек (такими как pembrolizumab или dostarlimab). Было показано, что сочетание химиотерапии с ингибиторами иммунных контрольных точек значительно улучшает выживаемость без прогрессирования заболевания и общую выживаемость, особенно у пациентов с дефицитом MMR (dMMR) по сравнению с пациентами с высоким уровнем MMR (pMMR) [14,15]. Пациентам с распространенным или рецидивирующим раком эндометрия, которым химиотерапия на основе платины не помогла, рекомендуется лечение pembrolizumab и lenvatinib

NO синтезируется в результате окисления L-аргинина синтазой оксида азота (NOS), для чего требуются NADPH и кислород (O₂). В результате этой реакции образуются NO и цитруллин в качестве побочных продуктов (рис. 1) [16].



Figure 1. NO synthesis reaction.

Существует три основные изоформы фермента NOS: NOS1 (нейрональная NOS [nNOS]), NOS2 (индуцируемая NOS [iNOS]) и NOS3 (эндотелиальная NOS [eNOS]). Традиционно nNOS и eNOS классифицируются как конститутивные NOS (cNOS), поскольку они, как правило, экспрессируются непрерывно. Эти изоформы производят наномолярные концентрации NO в течение коротких периодов времени (от секунд до минут) в зависимости от кальция/кальмодулина (CaM) [17].

И наоборот, iNOS известен как индуцируемый NOS, поскольку он не присутствует в клетках постоянно и экспрессируется только при индукции или стимуляции, как правило, провоспалительными цитокинами и/или бактериальным липополисахаридом (LPS) [18,19]. При индукции iNOS генерирует значительное количество NO (в микромолярном диапазоне), которое сохраняется до тех пор, пока фермент не разрушится, иногда в течение нескольких часов [20]. Регуляция iNOS осуществляется главным образом на уровне транскрипции, тогда как nNOS и eNOS регулируются доступностью внутриклеточных кофакторов и субстратов, а также фосфорилированием фермента [21].

Однако эта классификация является спорной, поскольку исследования показали, что nNOS и eNOS также могут индуцироваться при определенных патологических или травматических состояниях [22,23]. nNOS и eNOS вырабатывают небольшие количества NO в течение короткого времени, играя важную роль в гомеостатических процессах, таких как регуляция сосудистого тонуса и нейротрансмиссия посредством передачи сигналов cGMP. Напротив, iNOS в течение длительного времени вырабатывает большое количество NO, который может оказывать воздействие через cGMP-зависимые или независимые пути, приводя к таким результатам, как ингибирование пролиферации клеток и цитотоксичность. Благодаря этим характеристикам iNOS был широко изучен в контексте опухолевого иммунитета и цитотоксичности опухолевых клеток [24].

Было показано, что оксид азота (NO) как стимулирует, так и подавляет прогрессирование опухоли, в зависимости от его концентрации и контекста его действия. При низких концентрациях NO может вызывать повреждение ДНК, включая дезаминирование гуанина, цитозина и аденина, нитрозирование биологически активных аминов, изменения в структуре белка и усиление ангиогенеза и кровотока в опухоли [24].

Среди факторов, приводящих к возникновению опухолей, часто используется индуцируемая синтаза оксида азота (iNOS). В этом контексте особенно выделяется рак толстой кишки. Уровни экспрессии как iNOS, так и циклооксигеназы-2 (COX-2) часто повышены на начальных стадиях канцерогенеза [25]. Эти ферменты считаются ключевыми факторами в развитии рака толстой кишки [26]. При повышенной регуляции iNOS образуется избыток NO, который вступает в реакцию с супероксидом с образованием пероксинитрита. Это соединение может повреждать различные белки и ДНК путем нитрования, нитрозилирования и окисления, таким образом, играя решающую роль в развитии опухолей толстой кишки [27].

Высокие уровни синтеза NO с помощью iNOS очевидны при патофизиологических процессах, таких как острое или хроническое воспаление и онкогенез. Анализ биоптатов человека при колите и раке толстой кишки с использованием иммуногистохимии выявил повышенные уровни белка iNOS, которые тесно коррелируют с повышенной экспрессией нитротирозина, что свидетельствует о высокой активации iNOS в этих тканях. Эти результаты подтверждаются исследованиями in vitro, показывающими высокие уровни iNOS в клеточной линии рака толстой кишки (HT-29) после воздействия воспалительных стимулов (например, TNF-α, peroxynitrite) [28].

Исследования показывают, что низкий уровень эндогенного NO, обычно из iNOS, может значительно способствовать резистентности и повышенной пролиферативной и миграционной агрессивности выживших клеток-мишеней или клеток-наблюдателей [29]. Эти реакции были продемонстрированы на нескольких моделях, таких как модель ксенотрансплантата опухоли молочной железы [30], рак предстательной железы и клетки глиобластомы [31-33], что позволяет предположить, что вызванное стрессом повышение уровня iNOS/NO может способствовать общему феномену повышенной агрессивности [34]. Это означает, что при лечении рака следует учитывать как ранее существовавшие, так и вызванные терапией уровни iNOS/NO.

NO может дифференцированно изменять выработку и секрецию различных цитокинов, включая TNF-α, IL-6 и IL-8, тем самым модулируя микроокружение, связанное с воспалением. Кроме того, NO может влиять на иммунную систему, ускоряя онкогенез. В одном исследовании воспаление, вызванное C. parvum, и повышенная экспрессия iNOS совпали с ускоренным спонтанным развитием опухолей, в основном лимфом, у мышей p53^-/-NOS2^+/+ C57BL6 по сравнению с контролем [35]. Регуляторные Т-клетки (T-regs) участвуют в поддержании иммунологической толерантности путем подавления различных иммунных реакций, обеспечивая тем самым защиту от аутоиммунных заболеваний [36]. Однако повышенная выработка T-reg-клеток может подавлять выработку эффекторных Т-клеток, что приводит к устойчивости к опухоли [37]. Повышенный уровень NO может способствовать ускоренному развитию опухоли за счет вовлечения T-reg-клеток.

Хотя iNOS часто упоминается в связи с раком, эндотелиальный NOS (eNOS) также играет определенную роль. В клетках рака печени протеогликан Agrin способствует ангиогенезу, привлекая эндотелиальные клетки в опухоли и способствуя адгезии раковых клеток c эндотелиальными клетками. В ходе этого процесса также стимулируется передача сигналов eNOS [38].

Несмотря на свою роль в развитии опухоли, NO также потенциально может способствовать подавлению опухоли. Механизмы, с помощью которых NO может способствовать подавлению опухоли или гибели клеток, включают повышенную экспрессию р53, протеасомальную деградацию антиапоптотических белков, высвобождение Smac и цитохрома С, ингибирование рибонуклеотидредуктазы, цитотоксическое воздействие на опухолевые клетки, остановку клеточного цикла, индукцию некроза, ингибирование ангиогенеза и подавление метастазирования [24].

При раке в гинекологии NO считается важным фактором. Исследования с участием раковых клеток яичников показали потенциальную функциональную связь между NO и модуляцией рН. Согласно этому исследованию, оксид азота участвует в модуляции рН в клетках рака яичников, способствуя созданию кислой внеклеточной микросреды (рисунок 2) [39].



Figure 2. Mechanism by which increased iNOS contributes to an acidic extracellular microenvironment. The creation of an acidic extracellular microenvironment supports the development of cancer cells. Abbreviations: PFK-1, phosphofructokinase-1; NHE1, sodium/hydrogen exchanger 1

В нормальных тканевых клетках рН поддерживается на физиологическом уровне, при этом внутриклеточный рН (pHi) составляет около 7,0, а внеклеточный рН (pHo) - около 7,4. Однако в раковых клетках эти значения изменяются примерно до 7,7 и 6,5 [40,41], что наблюдается в солидных опухолях человека [42]. Это изменение приводит к повышенной агрессивности рака, инвазии и изменению клеточного метаболизма. Подкисление внеклеточной среды приводит к изменениям в транспортировке лизосом, а высвобождение лизосомального содержимого во внеклеточную среду усиливает инвазию опухолевых клеток [43]. Этот процесс приводит к деградации внеклеточного матрикса, способствуя прометастатическому поведению клеток [44,45]. Таким образом, оксид азота может играть роль в метастазировании и миграции раковых клеток, снижая внеклеточный рН при гинекологических раковых заболеваниях [46,47].

Потенциальная способность оксида азота влиять на изменение рН и способствовать развитию рака может быть связана с тем фактом, что на женскую гинекологическую систему функционально влияют рН окружающей среды и микробиом. Хорошо известно, что уровень рН в нижней части влагалища у здоровых женщин репродуктивного возраста составляет около 4,5, а в здоровом микробиоме влагалища преобладают Lactobacillus spp. Переход от этого к факультативному и строгому использованию анаэробов может сделать влагалище более восприимчивым к бактериальным инфекциям [48,49]. Существует ограниченная информация о рН в верхних отделах женских половых путей, включая эндометрий. Однако, учитывая потенциальную роль NO в модуляции рН как ключевого механизма развития рака, крайне важно экспериментально исследовать влияние рН на рак эндометрия. У небеременных женщин средний уровень рН в нижней части влагалища составляет 3,9, в верхней - 5,7 и не менее 7,7 в верхней полости матки [50]. Таким образом, в нормальных условиях верхняя часть полости матки имеет тенденцию поддерживать более щелочное состояние по сравнению с влагалищем. Это говорит о том, что матка может быть более уязвима к кислой внеклеточной среде, создаваемой избыточной выработкой iNOS. Это направление исследований оправдывает сосредоточенность данного обзора на изучении влияния NO на рак эндометрия, подчеркивая его потенциальную значимость.

Исследования, посвященные изучению рака эндометрия и влиянию NO, опубликованные в период с января 1997 по март 2024 года, были получены из пяти электронных баз данных — PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov (дата обращения 31 марта 2024 года)), SCOPUS (https://www.scopus.com (дата обращения - 31 марта 2024 г.)), Кокрановские библиотеки (https://www.cochranelibrary.com (дата обращения - 31 марта 2024 г.)), EMBASE (https://www.embase.com (дата обращения - 31 марта 2024 г.)) и Google Scholar (https://scholar.google.com (дата обращения: 31 марта 2024 г.)) — на основе поисковых запросов ‘рак эндометрия’ и ‘оксид азота’. Поиск литературы был сосредоточен на исследованиях, опубликованных на английском языке, включая: (1) проспективные или ретроспективные исследования NO при раке эндометрия и (2) исследования с участием людей и животных. Однако исследования исключались, если они представляли собой (1) неопубликованные данные, (2) обзорные статьи, (3) неофициальную литературу, (4) тематические отчеты или (5) дубликаты. В результате был проведен обзор литературы по 7 исследованиям, исключив 26 из общего числа 33 исследованных. Из этих семи статей две были посвящены iNOS, три - eNOS, в одной рассматривались nNOS, а в двух непосредственно измерялись и анализировались уровни NO (рисунок 3).



Figure 3. Targets of detection in the studies referenced in the review. The figure illustrates the detection targets in the studies referenced in the review. Each study is indicated within a gray-shaded box, while the corresponding substances targeted for experimental detection are shown within ovals. These ovals are connected to the respective studies via dotted lines, visually representing the relationship between the studies and their targeted substances [51-57].

В исследованиях, в которых измерялись уровни NO, у пациенток из группы с раком эндометрия наблюдались более высокие показатели по сравнению с пациентками из контрольной группы. Что касается роли NO в развитии рака эндометрия, то в шести исследованиях сообщалось, что NO увеличивает возникновение и прогрессирование рака, в то время как в одном исследовании было высказано предположение, что NO обладает противоопухолевым действием.