Согласно выводам Центров по контролю и профилактике заболеваний, рак яичников (OC) был признан ведущей причиной смерти от гинекологических злокачественных новообразований в глобальном масштабе [12]. Глобальная онкологическая обсерватория, охватывающая 185 стран, сообщила, что в 2022 году глобальная заболеваемость раком составила 324 603 случая, а уровень смертности - 206 956 [13-15]. Прогнозы показывают, что к 2045 году предполагаемая заболеваемость OC достигнет примерно 477 тысяч случаев, а соответствующий уровень смертности составит примерно 328 тысяч [15].

Рекомендации по стадированию OC определены Международной федерацией гинекологии и акушерства (FIGO) [16]. Вероятность выживания зависит от стадии заболевания. Для пациентов с ранней стадией заболевания (стадия FIGO I или II) вероятность пятилетней выживаемости составляет 87% и 62% соответственно, тогда как для пациентов с запущенной стадией заболевания (стадия FIGO III или IV) вероятность снижается до 26% и 14% соответственно [17]. Стадия OC является критическим фактором при определении наиболее подходящего лечения, а также наиболее важным элементом в определении прогноза. Высокий уровень смертности от OC связан с неспецифическими симптомами на ранней стадии, что означает, что у 75% женщин диагноз ставится на поздней стадии [18].

Рак яичников является гетерогенной опухолью. Каждый гистологический подтип рака яичников имеет различную морфологию, биологическое поведение и прогноз. Девяносто процентов OC - это epithelial OCs (EOCs), которые происходят из эпителия [19]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) делит EOCs на различные группы в зависимости от типа клеток: serous carcinoma (SC), mucinous carcinoma (MC), endometrioid carcinoma (EC), светлоклеточная карцинома (ССС), переходноклеточная карцинома, опухоли Бреннера, а также смешанные и недифференцированные опухоли. SC высокой степени злокачественности (HGSC) является наиболее распространенным типом EOCs [20]. Кроме того, недавние молекулярные характеристики EOCs, сопоставленные с клинико-патологическими данными, показали, что EOCs можно разделить на две различные группы. Тип I (низкодифференцированный рак SC (LGSC), низкодифференцированный EC (LGEC), MC и CCC) протекает относительно медленно и диагностируется на ранней стадии, в то время как тип II (HGSC, недифференцированная карцинома и карциносаркома) диагностируется на поздней стадии и характеризуется агрессивным поведением, с высокая скорость быстрого распространения [21]. К Non-EOC относятся опухоли половых клеток (GECTs), опухоли полового канатика-стромальные опухоли (SCSTs) и редкие опухоли [22]. Наиболее распространенным типом SCST является granulosa cell tumor (GCT), на долю которой приходится примерно 5% злокачественных опухолей яичника. GCT можно разделить на два различных подтипа, а именно на GCT взрослого типа (AGCT) и ювенильные GCT (JGCT), на основе их гистологических характеристик и клинических симптомов [23] (рис. 3).



Рисунок 3. Классификация рака яичников (ОК). Эпителиальный рак яичников (ЭОК) подразделяется на опухоли I типа, II типа и переходные опухоли Бреннера. ЭОЗ типа I включает серозную карциному низкой степени злокачественности (LGSC), эндометриоидную карциному низкой степени злокачественности (LGEC), муцинозную карциному (MC) и светлоклеточную карциному (CCC). ЭОЗ II типа включает серозную карциному высокой степени злокачественности (HGSC), карциносаркому и недифференцированную карциному. К неэпителиальным OC относятся опухоли половых клеток (GECT), взрослые гранулезно-клеточные опухоли (AGCT), ювенильные гранулезно-клеточные опухоли (JGCT), опухоли полового канатика-стромы (SCST) и редкие опухоли (мелкоклеточный рак).

Щитовидная железа является эндокринным органом, ответственным за выработку и секрецию гормонов щитовидной железы (THs), включая L-тироксин (Т4) и 3,5,3'-трийод-L-тиронин (Т3), которые регулируют обмен веществ и рост в организме [24,25]. Синтез и секреция THs регулируются системой гипоталамус–гипофиз–щитовидная железа (HPT) [26,27] (рис. 4). Нарушение регуляции выработки и секреции THs щитовидной железой связано с частотой возникновения дисфункций щитовидной железы (гипертиреоз или гипотиреоз). На распространенность этого заболевания влияет содержание йода в рационе [28,29].



Рисунок 4. Регуляция синтеза тиреоидных гормонов (TH) по системе гипоталамус–гипофиз–щитовидная железа ((HPT)) и их геномное и негеномное действие. TRH, секретируемый гипоталамусом, стимулирует секрецию TSH гипофизом. TSH стимулирует щитовидную железу синтезировать и выделять в кровь Т4 и Т3, которые могут проникать в клетки-мишени через трансмембранные транспортеры. Внутри клеток-мишеней DIO2 преобразует Т4 в Т3. Классическое геномное действие TH опосредовано связыванием в клетках-мишенях с ядерными TR подтипами TRα и TRβ. Негеномное действие TH связано с его действием в качестве лиганда мембранного рецептора тиреоидного гормона интегрина альфа- и бета-3 (αvβ3), который активирует специфические сигнальные системы (транспорт и активация митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK)). TH - гормон щитовидной железы; TSH - тиреотропный гормон; T4 – тироксин; T3, 3,3',5'–трийодтиронин; ось HPT - гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось; TRH - тиреотропин-рилизинг-гормон; DIO - йодтирониндейодиназа; TRs - рецепторы гормонов щитовидной железы; интегрин αvβ3 (интегрин альфа V бета-3); MAPK, активируемая митогеном протеинкиназа.

Гипертиреоз характеризуется повышенным синтезом и секрецией THs щитовидной железой, и наиболее распространенной причиной гипертиреоза является аутоиммунное воспаление щитовидной железы, включая болезнь Graves’ [30]. Распространенность гипертиреоза составляет примерно 0,8% в Европе и 1,3% в США [31,32]. Наиболее распространенным этиологическим фактором гипертиреоза считается аутоиммунное воспаление щитовидной железы [3]. Исследования, проведенные за последнее десятилетие, показали корреляцию между повышенным уровнем воспаления и повышенным риском развития OC, снижением выживаемости пациентов с OC и ускоренным развитием OC [33].

Гипотиреоз характеризуется дефицитом THs Это состояние в основном связано с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, разновидностью которого является тиреоидит Hashimoto [29]. Согласно имеющимся данным, распространенность гипотиреоза в Европе и США составляет 3% и 4,6% соответственно [30,31].

Дисфункции щитовидной железы чаще наблюдаются у женщин, чем у мужчин [28]. Существует тесная взаимосвязь между осью HPT и регуляцией секреции эстрадиола и прогестерона яичниками [34]. Кроме того, гипотиреоз был описан как потенциальный возбудитель образования кист яичников [35]. Кроме того, Perveen и соавт. [36] описали связь между гипотиреозом и мультикистозным увеличением яичников у 23-летней женщины в отчете о клиническом случае.

В 2000 году популяционное исследование OC "случай-контроль" (767 пациенток с OC и 1367 человек контрольной группы) показало, что риск развития OC почти удвоился у женщин в возрасте 20-69 лет с гипертиреозом по сравнению с женщинами без заболеваний щитовидной железы в анамнезе. Эти исследования также предполагают потенциальную связь между гипертиреозом и воспалительными реакциями в эпителии яичников [3]. Несколько лет спустя в экспериментальных исследованиях сообщалось о потенциальной связи между гипертиреозом и риском развития OC [37]. Масштабное исследование, проведенное с участием большой группы людей, показало, что женщины с болезнью Грейвса имеют повышенный риск развития OC по сравнению с женщинами из контрольной группы. Это произошло даже после прекращения первого года наблюдения. Повышенный риск оставался неизменным после периода наблюдения, длившегося более пяти лет [38]. Недавнее исследование с использованием менделевского рандомизационного анализа с двумя выборками также выявило корреляцию между повышенным риском развития OC и генетической предрасположенностью к гипертиреозу. Это открытие указывает на возможную причинно-следственную связь между гипертиреозом и развитием OC [4]. Кроме того, это исследование продемонстрировало потенциальную связь между дисфункцией щитовидной железы и повышенным риском смертности у пациентов с OC. Это утверждение подтверждается результатами исследования Journy и соавт. [5], которые сообщили, что пациентки с OC у которых диагностирована дисфункция щитовидной железы и которые получали дополнительное лечение радиоактивным йодом, имели больший риск смертности, чем женщины со здоровой щитовидной железой в контрольной группе. Кроме того, в исследованиях сообщалось о нескольких случаях, когда женщины с гипертиреозом подвергались повышенному риску смертности от рака яичников [5]. Консорциум Ассоциации по борьбе с раком яичников (OCAC) сообщил, что гипертиреоз в анамнезе был связан с худшей пятилетней выживаемостью. Диагноз гипертиреоза в течение пяти лет до постановки диагноза OC был связан с повышенным риском смерти; однако существенной связи между гипертиреозом в анамнезе и смертностью от OC обнаружено не было [39]. Исследование, проведенное Ramadan [40], показало, что гипертиреоз в значительной степени связан с повышенным риском смертности от рака щитовидной железы.

Напротив, когортное исследование, посвященное изучению связи гипертиреоза с гинекологическими видами рака, не выявило существенной связи с риском развития рака щитовидной железы. В настоящем исследовании была предпринята попытка оценить связь между гипертиреозом, диагностированным врачом в ходе исследования здоровья медсестер (NHS), и риском развития подтвержденного медицинскими документами рака щитовидной железы [41]. В когортном исследовании, проведенном Leung et al. [42], была использована база данных исследований Национального медицинского страхования Тайваня для изучения корреляции между гипертиреозом и гинекологическими заболеваниями у женщин в период с 2000 по 2018 год. Исследования показали, что у женщин с диагнозом гипертиреоз значительно снижен риск развития гинекологических онкологических заболеваний, включая рак эндометрия (EC), рак тела матки (UC) и OC независимо от конкретного типа рака [42]. В таблице 1 представлены данные о влиянии гипертиреоза на риск развития OC и смертность от него. Таким образом, в нескольких исследованиях не было выявлено корреляции или отрицательной корреляции между гипертиреозом и риском и смертностью от OC но подавляющее большинство исследований показали положительную связь. Таким образом, на основании представленных здесь данных мы пришли к выводу, что распространенность гипертиреоза связана с повышенным риском и смертностью от OC.

Таблица 1. Влияние гипертиреоза и гипотиреоза на риск развития OC и смертность.

Когортные исследования Leung и соавт. показали, что женщины с гипотиреозом имеют незначительно повышенный риск развития OC и эта склонность остается неизменной независимо от медикаментозного вмешательства [42]. OCAC сообщил, что наличие гипотиреоза в анамнезе в целом было связано с худшей пятилетней выживаемостью. Наличие гипотиреоза в анамнезе было связано со слегка повышенным риском смерти [39].

И наоборот, исследование с использованием высокочувствительной хемилюминесценции показало, что гипотиреоз не влияет на прогрессирование или прогноз рака щитовидной железы. Полученные данные несколько противоречивы, что затрудняет возможность установления окончательной причинно–следственной связи между дисфункцией щитовидной железы и раком щитовидной железы [43]. Когортное исследование связи гипотиреоза с гинекологическими онкологическими заболеваниями также не выявило существенной связи с риском развития OC [41]. Кроме того, не было обнаружено такой корреляции между OC и гипотиреозом, уровнем тиреотропного гормона (TSH) или fT4 [4]. Кроме того, гипотиреоз не имеет статистически значимой связи со смертностью у пациентов с OC [40]. Связи гипотиреоза с риском развития OC и смертностью представлены в таблице 1. Существует меньше исследований, описывающих взаимосвязь между гипотиреозом, риском развития OC и смертностью, но в большинстве из них не было обнаружено статистически значимой связи. На основании небольшого числа представленных исследований невозможно установить четкую связь между частотой развития гипотиреоза и OC поэтому необходимы дальнейшие исследования и анализ, прежде чем можно будет прийти к окончательному выводу.

Кроме того, была выявлена косвенная корреляция между гипотиреозом и повышенным риском развития OC. Доказано, что наличие гипотиреоза способствует развитию синдрома поликистозных яичников (PCOS), который влияет на овуляцию и гормональный баланс [44]. Это, в свою очередь, было связано с повышенным риском развития OC из-за повышенного воздействия андрогенов [45]. Согласно метаанализу 2009 года, проведенному Chittenden и соавторами [46], частота развития OC удваивается у женщин с PCOS. Hansen и соавт. [47] сообщили о случае первичного гипотиреоза с образованием кист яичника и микседематозной инфильтрацией яичника без лютеинизации.

THs связываются с ядерными белками TR, индуцируя транскрипцию и активируя или ингибируя различные последующие эффекты на гены-мишени [48]. Рецепторы гормонов щитовидной железы (TRs) относятся к суперсемейству ядерных рецепторов. Два белка TR, TRα и TRβ, кодируются двумя отдельными генами, THRA и THRB [49,50]. Были идентифицированы различные формы сплайсинга как TRα (TRα1, TRα2 и TRα3), так и TRβ (TRβ1 и TRβ2) [51]. TRα1 является единственным белком, который связывает T3 и образует димеры с усеченными продуктами гена THRA TRα2 и TRα3, которые не могут связывать этот гормон [51]. Однако было показано, что обе изоформы TRβ, TRβ1 и TRβ2, связывают Т3 [52]. Связывание Т3 с его рецепторами имеет решающее значение для биологического воздействия Т3 на организм (рис. 4). TRα1 присутствует во многих тканях, главным образом в сердце, костях и головном мозге, тогда как экспрессия TRα1 более высока в печени, почках и щитовидной железе. Напротив, TRβ2 обнаруживается в гипофизе, гипоталамусе, сетчатке и внутреннем ухе [53]. Поскольку уже давно известно, что TRs функционируют главным образом путем регуляции транскрипции генов в ядре, их цитоплазматическая локализация может быть интерпретирована как регулятор их активности. Хотя обычно считается, что TRs преимущественно локализуются в ядре, TRα1 и TRβ1 также были идентифицированы как способные к быстрому челночному перемещению между ядром и цитоплазмой [54,55]. Кроме того, экспрессия TRs наблюдалась в клетках яичников и ткани OC. Как показали экспериментальные исследования, первичные поверхностные эпителиальные клетки яичников, в которых потенциально развивается OC, демонстрируют сильную экспрессию TRs на уровнях мРНК и белка [37,56].

Согласно анализу, проведенному с помощью базы данных GEPIA, уровень экспрессии THRA был значительно ниже в OC, чем в неопухолевой ткани яичников (рис. 5А; p менее 0,05). Однако база данных GEPIA не выявила существенных различий в уровне экспрессии THRB между опухолевыми и нераковыми тканями яичников (рис. 5B). Важно отметить, что эти данные были собраны только для EOC, на который приходится большинство случаев рака яичников, и не учитывали стадию опухолей.



Рисунок 5. Экспрессия THRA и THRB при раке яичников (OC). Графики экспрессии мРНК THRA (A) и THRB (B), полученные из опухолей яичников GEPIA (T; выделены красным; n = 426), по сравнению с нераковыми тканями яичников (N; выделены серым; n =88). * p < 0,05.

Информация об уровнях экспрессии TRs (TRα и TRβ) при OC в разбивке по типу и стадии доступна из экспериментальных литературных данных. Ditsch и соавт. [57] сообщили, что среди всех подтипов OC у CC была самая высокая экспрессия TRα. Кроме того, ядерный TRα был связан со снижением выживаемости в этом подтипе. Была выявлена прямая связь между ядерной экспрессией TRα1 или TRα2 и лучшей выживаемостью у пациентов с EOC, за исключением подгруппы с СС. Группа пациентов с ООК с различными подтипами СС, по-видимому, имела разные характеристики с точки зрения экспрессии TRa. Напротив, сдвиг экспрессии TRa1 или TRa2 в цитоплазме, по-видимому, был связан со снижением общей выживаемости у пациентов с ЭОК [57]. В контексте OC как TR&β, так и его изоформа TR&β1 интенсивно экспрессируются, причем эти белки проникают за пределы ядра опухолевой клетки в цитоплазму. Однако субклеточное распределение этих белков варьирует в зависимости от различных гистологических подтипов, степени выраженности и стадии FIGO. Примечательно, что положительная реакция на TRβ была тесно связана со снижением общей выживаемости у пациентов с OC. Эта корреляция в первую очередь связана с тем, что у пациентов наблюдаются полные или неполные цитоплазматические сдвиги в TRβ. Однако многофакторное тестирование показало, что прогностическая значимость TRβ или его локализации была утрачена [58]. Исследования показали, что важность TRs с точки зрения прогрессирования и выживаемости пациентов с OC зависит не от уровня их экспрессии, а скорее от их локализации.

Однако анализ выживаемости по методу Kaplan–Meier выявил лучшую общую выживаемость (OS) и выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) у всех пациентов с OC всех стадий и степеней с высокой экспрессией THRA и худшую OS и PFS у всех пациентов с OC с высокой экспрессией THRB. Риск смерти снижается примерно на 13% у пациентов с OC с высокой экспрессией THRA и увеличивается примерно на 55% у пациентов с OC с высокой экспрессией THRB. Средняя продолжительность жизни пациентов с OC с низкой экспрессией THRA составила, по оценкам, 44 месяца, а пациентов с OC с высокой экспрессией THRA - 46,6 месяцев. Средняя продолжительность жизни пациентов с OC с низкой экспрессией THRB составила, по оценкам, 57 месяцев, а пациентов с OC с высокой экспрессией THRB - 38,4 месяца (рис. 6А, В; р = 0,042 и р < 0,001 соответственно). Кроме того, PFS был снижен примерно на 52% у пациентов с OC с высокой экспрессией THRB (медиана выживаемости: 19,55 месяцев у пациентов с OC с низкой экспрессией THRB и 16 месяцев у пациентов с OC с высокой экспрессией THRB) (рис. 6C, D; p = 0,058 и p < 0,001 соответственно).



Рисунок 6. Уровни экспрессии рецепторов щитовидной железы (THRA и THRB) и выживаемость пациентов с раком яичников (РЗ). Графики выживаемости пациентов с РЗ по методу Каплана–Мейера. Показаны общая выживаемость (OS) и выживаемость без прогрессирования (PFS), связанные с уровнем экспрессии THRA (A,B) и уровнем экспрессии THRB (C,D). Идентификаторы зонда следующие: THRA (1316_at, 204100_at, 204760_s_at, 214883_at, 217476_at, 31637_s_at, 35846_at) и THRB (207044_at, 228716_at, 229657_at). Указывается коэффициент риска (ОР), а также 95% доверительный интервал (ДИ). Логарифмический P-критерий отображается в правом верхнем углу каждого графика [11].

Имеющиеся исследования не позволяют сделать окончательных выводов. Однако, подводя итог, база данных выявила корреляцию между низкой общей выживаемостью у пациентов с OC с низкой экспрессией THRB и высокой экспрессией THRA. Кроме того, исследования показали, что уровень экспрессии TRα и TRβ и корреляция экспрессии TR с выживаемостью у пациентов с OC зависят от типа и стадии опухоли. Эти исследования показали, что субклеточная локализация TRs, в частности переход от ядерной локализации к цитоплазматической, является более важным фактором, определяющим выживаемость пациентов с OC чем уровень экспрессии TR. Однако для подтверждения этого необходимы дальнейшие исследования.

Как было продемонстрировано в исследовании Bergh и соавт. [59], что негеномные действия TH (T3 и T4) связаны с интегрином αvβ3, который является структурным белком, расположенным внутри плазматической мембраны, тем самым активируя протеинкиназные/внеклеточные сигнально-регулируемые киназные пути [59,60] (рис. 4). Интегрин αvβ3, также известный как рецептор витронектина, состоит из αv-субъединицы массой 125 кДа (кодируемой геном ITGAV) и β3-субъединицы массой 105 кДа (кодируемой геном ITGB3) [61]. Путь интегрина αvβ3 имеет решающее значение для регуляции таких процессов, как клеточная пролиферация, апоптоз и метастазирование в раковых клетках [62].

Анализ базы данных GEPIA 426 образцов EOC и 88 нераковых тканей яичников, без учета стадии опухоли, показал, что уровни экспрессии ITGAV и ITGB3 существенно не различались между OC и нераковыми тканями яичников (рис. 7А).



Рисунок 7. Экспрессия двух субъединиц интегрина αvβ3 при раке яичников (OC). Графики экспрессии мРНК ITGAV (A) и ITGB3 (B) в опухолях яичников, идентифицированных с помощью GEPIA (T; красный, n = 426), по сравнению с нормальными тканями (N; серый, n =88).

Однако экспериментальные данные свидетельствуют как о текущей экспрессии интегрина αvβ3, так и о его роли в прогрессировании OC. В своем исследовании 2020 года Seraya-Bareket и соавт. [63] сообщили о присутствии ядерного интегрина αvβ3 в клетках и тканях HGSC, но не в нормальных яичниках или фаллопиевых трубах (FTS). Было обнаружено, что ядерный интегрин αvβ3 функционально активен. Это исследование продемонстрировало, что клетки OVCAR-3 с высокой экспрессией ядерного интегрина αvβ3 демонстрируют повышенную пролиферацию и передачу онкогенных сигналов, ингибируя миграцию и способность к образованию неповрежденных колоний. Протеомный анализ выявил сеть белков, связанных с ядерным интегрином αvβ3, многие из которых обладают ключевой активностью, связанной с раком. Как указано в исследовании Shinderman-Maman и соавт. [6] продемонстрировали, что T3 связывается с интегрином αvβ3, который сверхэкспрессируется в клетках OC. Клеточная линия OVCAR-3, представляющая HGSC (EOC II типа), продемонстрировала самый высокий уровень интегрина αvβ3. Напротив, у LGSC (EOCs типа I (клеточные линии SKOV-3 и A2780)) экспрессия интегрина αvβ3 была ниже. Эти данные свидетельствуют о том, что более высокие уровни экспрессии интегрина наблюдаются на поздней стадии заболевания [6]. Кроме того, экспрессия интегрина αvβ3 реже встречается при EOCs с низким потенциалом злокачественности, которые характеризуются гистологическим отсутствием инвазии и очень хорошим прогнозом. Это отличается от инвазивного OC [64]. Как продемонстрировали Wang и соавт. [65], уровень экспрессии интегрина αvβ3 в злокачественных яичниках был значительно выше, чем в группе с пограничной доброкачественностью и в группе с нормальными яичниками. Кроме того, индуцированное Т4 накопление ядерного транскрипционного комплекса интегрина αvβ3 в ядре усиливает пролиферацию OC [66]. Модель клеток, трансфицированных EOC интегрином αvβ3, использованная Dolinschek и соавторами [67], продемонстрировала способность интегрина αvβ3 способствовать активации ключевых факторов, участвующих в резистентности к аноикису, включая рецептор эпидермального фактора роста (EGF-R), митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK), киназу фокальной адгезии (FAK), src и PKB/Akt-киназы, а также индукция антиапоптотических факторов. Кроме того, результаты исследований показали, что взаимодействие между интегрином αvβ3 играет ключевую роль в стимулировании пролиферации и подвижности клеток OC (OV-MZ-6) [68]. Результаты работы Lossner и соавт. [69] позволяют предположить, что повышенная регуляция экспрессии и активности EGF-R в OC человека опосредована интегрином αvβ3. Кроме того, Gao и соавт. [70] сообщили о тесной корреляции между интегрином αvβ3 и экспрессией антигена Lewis, что указывает на наличие независимых факторов риска, связанных с лекарственной устойчивостью, у пациентов с OC. Напротив, одно исследование, проведенное Kaur и соавторами [71], показало, что ингибирование интегрина αvβ3 в клетках OC увеличивает пролиферацию и инвазию, но снижает адгезию. Пациенты с OC с высокой опухолевой экспрессией интегрина αvβ3 имели значительно лучшую общую выживаемость, что позволяет предположить, что интегрин αvβ3 действует как опухолевый супрессор в клетках OC [71].

Анализ выживаемости по методу Kaplan–Meier выявил худшую общую выживаемость (OS) и выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) у всех пациентов с OC всех стадий и степеней тяжести с высокой средней экспрессией ITGAV и ITGB3. Риск смерти увеличивается примерно на 23% у пациентов с OC с высокой средней экспрессией IGAV и ITGB3. Средняя продолжительность жизни пациентов с OC с низкой средней экспрессией ITGAV и ITGB3 составила, по оценкам, 47,94 месяца, а у пациентов с OC с высокой средней экспрессией ITGAV и ITGB3 - 40,54 месяца. Выживаемость без прогрессирования заболевания была снижена примерно на 20% (медиана выживаемости: 20,77 месяцев для пациентов с OC с низкой средней экспрессией ITGAV и ITGB3 и 18 месяцев для пациентов с OC с высокой средней экспрессией ITGAV и ITGB3) (рис. 8А,Б; р = 0,0029 и р = 0,01 соответственно).



Рисунок 8. Уровни экспрессии интегрина av?3 (субъединицы ITGAV и ITGB3) и выживаемость пациентов с раком яичников (РМЖ). Графики выживаемости пациентов с РМЖ по методу Каплана–Мейера. Показаны (А) общая выживаемость (OS) и (Б) выживаемость без прогрессирования (PFS); идентификаторы зонда следующие: ITGAV (202351_at) и ITGB3 (204625_s_at, 204626_s_at, 204628_s_at, 215240_at, 216261_at, 204627_s_at, 211579_at). Указывается коэффициент риска (ОР), а также 95% доверительный интервал (ДИ). Логарифмический P-критерий отображается в правом верхнем углу каждого графика [11].

В заключение, исследования показывают, что интегрин αvβ3 сверхэкспрессируется при OC что подчеркивает различия в уровнях его экспрессии и локализации в зависимости от типа OC и стадии заболевания. Более того, базы данных указывают на то, что высокие уровни экспрессии интегрина αvβ3 у пациентов с OC коррелируют с низкой общей выживаемостью и выживаемостью без прогрессирования заболевания. Кроме того, на основании представленных многочисленных исследований мы пришли к выводу, что интегрин αvβ3 играет роль в пролиферации и метастазировании OC

Гормоны щитовидной железы играют важную роль в нескольких ключевых процессах, включая рост, развитие, гомеостаз тканей и рак [48]. Учитывая установленную взаимосвязь между заболеваниями щитовидной железы и изменениями экспрессии TH, с одной стороны, и овуляцией и уровнем эстрогена - с другой, необходимо дальнейшее изучение возможной связи с OC.

Исследование, проведенное Rasool и соавторами [72], выявило повышенные уровни Т4, но статистически значимых различий в уровнях Т3 в образцах сыворотки крови по сравнению с таковыми в контрольной группе обнаружено не было. Однако уровни THs у пациентов с OC отклонялись от стандартных контрольных значений по сравнению с теми, которые наблюдались у здоровых людей [72]. Исследования, проведенные на образцах, взятых у 100 здоровых женщин и 144 женщин с диагностированным гинекологическим раком (128 случаев OC и 16 случаев эндометриоидного рака (EC)), показали нарушение функции щитовидной железы при гинекологическом раке. Повышенный уровень TSH в сыворотке крови связан с возникновением OC и EC [73].

Корреляционный анализ выявил аномальные уровни TSH fT₃, fT₄ и антител к рецепторам тиреотропного гормона (TRAb) в сыворотке крови пациентов с OC. Частота положительных показателей TSH fT3, fT4 и TRAb варьировала в зависимости от типа рака (серозная цистаденокарцинома выявляла более высокие показатели, чем муцинозная цистаденокарцинома и другие типы рака), стадии (более низкие показатели на III и IV стадиях, чем на I и II стадиях) и дифференцировки (более высокие показатели при слабодифференцированном раке чем при умеренно дифференцированном и хорошо дифференцированном OC по сравнению с контрольной группой). Кроме того, были обнаружены значительные различия в сывороточных уровнях TSH fT3, fT4 и TRAb по сравнению с таковыми в контрольной группе как до, так и после операции, а также после четырех циклов OC [74].

В заключение, трудно определить направление изменений на основе этих данных, хотя несколько мета-анализов показали отклонения в профиле THs у пациенток с OC.

T3 оказывает прямое воспалительное воздействие на функцию клеток поверхностного эпителия яичников (OSE) in vitro, потенциально влияя на микроокружение опухоли. Как показали исследования in vitro, Т3 воздействует на клетки OSE, вызывая воспаление в клетках OSE и повышая экспрессию генов, связанных с воспалением, таких как циклооксигеназа-2 (COX-2) и матриксная металлопротеиназа-9 (ММР-9). Кроме того, Т3 стимулирует экспрессию мРНК альфа-рецептора эстрогена (ERα), которая тесно связана с прогрессированием OC [37] (рисунок 9).

Недавние исследования показали потенциальную корреляцию между воздействием THs и развитием и прогрессированием OC. Исследование in vitro показало, что физиологические уровни T3 (1 нМ) и T4 (100 нМ) могут индуцировать МАРК-зависимую пролиферацию и увеличивать выживаемость клеток OC (OVCAR-3) после трех- и пятидневной инкубации. Кроме того, для изучения влияния на жизнеспособность клеток A2780 в клетках A2780 требовалась более длительная инкубация с любым из гормонов (пять дней). И наоборот, воздействие этих гормонов в концентрациях ниже нормальных уровней в сыворотке крови может снизить рост клеток OC примерно на 10% (OVCAR-3). Кроме того, в клеточных линиях OC были задокументированы ингибирующие эффекты THs на экспрессию шести генов, связанных с подавлением опухоли (GDF-15, IGFBP-6), апоптозом (Nix, PUMA) и регуляцией клеточного цикла (p21, p16) [6]. Два года спустя Shinderman-Maman и соавт. [75] сообщили, что THs могут снижать экспрессию генов, связанных с апоптозом (Apaf-1, NOXA, каспаза-3, BAX, FAS, Bnip3), гена-супрессора опухолей (ZMAT-3) и двух генов репарации ДНК (ERCC5 и PolR2A). Это открытие подчеркивает роль THs во влиянии на молекулярные пути, связанные с прогрессированием OC [75]. Кроме того, Shinderman-Maman и соавт. [76] сообщили, что производные TH, включая tetrac, triac и T1AM, обладают способностью снижать пролиферацию и индуцировать гибель клеток и повреждение ДНК в клеточных линиях OC OVCAR-3 и A2780. Это открытие указывает на потенциальный терапевтический подход к лечению OC [76]. Кроме того, в исследованиях Hsieh и соавт. [66] сообщалось о пролиферативных эффектах THs (100 нМ T4 и 10 нМ T3) на клетки OC (OVCAR-3 и SKOV-3). Эти процессы инициируются с помощью интегрина αvβ3 который потенциально может вызывать перекрестные помехи с ERα. Было обнаружено, что активация ERK1/2 THs зависит от интегрина αvβ3. Кроме того, было установлено, что активированная ERK1/2 отвечает за фосфорилирование ERα. Взаимодействие между этими двумя сигнальными путями играет ключевую роль в стимулировании пролиферации клеток OC. Результаты этого исследования открывают новое направление в лечении ERα-позитивного OC с акцентом на роль THs в отсутствии эстрогена у хозяина [66] (рис. 9).

Yu и соавт. [77] сообщили, что Т3 повышает жизнеспособность и пролиферацию клеток в гранулезно-клеточных опухолях яичников у взрослых (клеточная линия KGN). Этот эффект опосредован TR и включает фосфорилирование преобразователя сигнала и активатора транскрипции (STAT3) и экспрессию белков, octamer-binding transcription factor 4 (OCT4). Блокирование TR или ингибирование STAT3 снижает рост клеток, индуцированный T3, что позволяет предположить, что T3 способствует развитию клеток по пути STAT3-OCT4, это связано с плохой общей выживаемостью пациентов с OC [77]. Наши предыдущие исследования показали, что T3 в зависимости от дозы в диапазоне от 0,1 нМ до 100 нМ повышает жизнеспособность нелютеинизированных клеток гранулезы яичников (HGrC1) и редких клеток OC (COV434 и KGN). Этот эффект наблюдался по сравнению с таковым у необработанных контрольных клеток [9]. В отчете Verga Falzacappa и соавт. [78] указано, что T3, но не T4, способен защищать клетки COV434 от апоптоза. Этот защитный эффект достигается за счет регуляции клеточного цикла и роста клеток. Кроме того, защитный эффект T3, оцененный с помощью FACS-анализа в присутствии ингибитора PI3K, является значительным. Это открытие было дополнительно подтверждено вестерн-блоттинговым анализом pAkt, который подтвердил решающую роль пути PI3K в выживании при Т3 [78] (рис. 9).

Кроме того, Т3 может усиливать ангиогенез и метастазирование опухоли [79]. При OC T3 через интегриновый путь αvβ3 участвует в процессе перехода эпителия в мезенхиму (EMT). Это открытие подчеркивает новую роль THs в метастазировании OC [80] (рисунок 9). Кроме того, Т4 ингибирует индуцированный resveratrol апоптоз с помощью лиганда запрограммированной гибели 1 (PD-L1) в клетках, моделируемых OC in vitro. После лечения препаратом Т4 наблюдалось ингибирование индуцированного ресвератролом накопления COX-2 в ядрах, а также повышенная экспрессия и накопление PD-L1 в цитоплазме [81].

Таким образом, имеющаяся информация, полученная в результате исследований in vitro, убедительно свидетельствует о том, что THs могут влиять на усиление воспаления в печени, а также на прогрессирование рака и метастазирование. На сегодняшний день описан молекулярный механизм, с помощью которого они стимулируют пролиферацию опухоли и ингибируют апоптоз, регулируя экспрессию генов, подавляющих опухоль, генов, регулирующих клеточный цикл, генов апоптоза и генов репарации ДНК.



Рисунок 9. Схематическое изображение возможного воздействия гормонов щитовидной железы (THs) на поверхностный эпителий яичников (OSE) и рак яичников (OC). Т3 оказывает прямое воспалительное воздействие на OSE. Они ускоряют прогрессирование рака (как неэпителиального, так и эпителиального), регулируя пролиферацию и экспрессию генов, связанных с подавлением опухоли, апоптозом, репарацией ДНК и регуляцией клеточного цикла. Т3 способствует метастазированию OC путем усиления перехода эпителия в мезенхиму (EMT). ^—значительное увеличение, v— значительное уменьшение;COX-2—циклооксигеназа-2; ММР-9—матриксная металлопротеиназа-9; STAT3—преобразователь сигнала и активатор транскрипции— 3; OCT4-октамерсвязывающий фактор транскрипции— 4; ERCC5 - ген, кодирующий белок репарации ДНК, дополняющий клетки XP-G; PolR2A — ген, кодирующий ДНК-направленную субъединицу РНК—полимеразы II RPB1; Era - альфа—рецептор эстрогена; GDF-15— фактор роста/дифференцировки 15; IGFBP-6- белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста 6; ZMAT-3 — цинковый матрин 3-го типа; p21—циклинзависимый ингибитор киназы 1; p16—ингибитор циклинзависимой киназы 2A; Nix - внешний митохондриальный белок, закрепленный на мембране; модулятор апоптоза, повышающий активность PUMA—p53; Apaf-1—фактор активации апоптотической протеазы 1; NOXA-форбол—12—миристат-13-ацетат-индуцированный белок 1; BAX—bcl-2-подобный белок 4; FAS — рецептор гибели клеточной поверхности; Bnip3 —взаимодействующий с BCL2 белок 3; COV434 — линия клеток ювенильной гранулезной опухоли; KGN — линия клеток взрослой гранулезной опухоли; OVCAR-3 и SKOV-3 — линии эпителиальных клеток OC (EOC) [6,9,37,66,75,77-80].

Эти дейодиназы играют ключевую роль в различных физиологических процессах, включая развитие, рост и регуляцию обмена веществ. Эти ферменты функционируют как регуляторные агенты, поддерживая баланс THs в организме. На сегодняшний день идентифицированы три различные дейодиназы: йодтирониндейодиназа 1 (DIO1), DIO2 и DIO3 [82]. DIO1 и DIO2 преобразуют T4 или наоборот преобразуют T3 (rT3) в T3 [83] (рис. 4).

Как сообщили Moskovich и соавт. [84], увеличение биодоступности T3 за счет стабильного нокдауна DIO3 (DIO3-KD) приводило к индукции апоптоза и ослаблению пролиферации, миграции, образования колоний, передачи онкогенных сигналов и роста опухоли в мышиной модели HGSC. В тканях HGSC наблюдались более низкие уровни DIO1, чем в нормальных тканях. Анализ TCGA подтвердил, что низкая экспрессия мРНК DIO1 коррелирует с более низкой выживаемостью и резистентностью к терапии у пациентов с HGSC. Подавление или ингибирование этого фермента приводило к усилению пролиферации HGSC. Эти исследования показали, что DIO1 играет потенциальную роль в подавлении OC [85]. Тем не менее, было показано, что DIO2 действует как стимулятор опухоли при OC и предлагается в качестве онкогенного маркера [86].

Существуют доказательства того, что они оказывают сильное влияние на метаболизм глюкозы, о чем сообщалось более 100 лет назад [87]. Непрерывная пролиферация, характерная для рака, в том числе и острого, связана с явлением, называемым “эффектом Варбурга”. Этот эффект относится преимущественно к производству энергии посредством аэробного гликолиза, а не к митохондриальному дыханию [88]. Связь метаболического перепрограммирования и эффекта Варбурга с THs при различных видах рака, включая рак молочной железы и почечно-клеточную карциному, была описана в исследованиях in vitro [89,90].

Только в четырех исследованиях сообщалось о роли THs в метаболизме OC. Исследования показывают, что T3 играет определенную роль в пути PI3K/AKT/mTOR, который часто изменяется при OC и участвует в клеточном метаболизме и прогрессировании опухоли [37,91]. Исследования In vivo показали, что стабильный нокдаун DIO3, который приводил к повышению биодоступности T3 в клетках HGSC, способствовал метаболическому перепрограммированию, индуцируя эффект Варбурга на мышиной модели HGSC [84]. В нашем недавнем исследовании не было обнаружено изменений в метаболической активности взрослых клеток гранулезно-клеточной опухоли ((KGN) после обработки Т3 (10 нМ). Однако после лечения препаратом GW0742 (потенциальным новым антагонистом TRα и TRβ) в дозе 10 мкм наблюдалось снижение метаболической активности. Полученные данные указывали на снижение общего уровня АТФ, сопровождающееся снижением скорости выработки гликоАТР и митоАТР, а также изменением скорости потребления кислорода (OCR) и скорости внеклеточного подкисления (ECAR). Эти наблюдения свидетельствуют о существенном снижении активности митохондриальных и гликолитических путей в клетках KGN [9].

Подводя итог, можно сказать, что, несмотря на потенциальную роль THs в регуляции метаболизма печени, в знаниях все еще остается пробел. Это связано с отсутствием исследований по данной теме.

Одиночные клетки или сфероиды клеток OC способны выживать в условиях отсутствия адгезии, о чем свидетельствует их устойчивость к аноикису (специфической форме апоптоза, запускаемой отслоением от внеклеточного матрикса) [92,93]. Этот процесс тесно связан с регуляцией метаболического перепрограммирования, которое может регулироваться отдельными метаболическими гормонами, включая адипокины, которые выделяются жировой тканью [94,95]. Обнаружение адипокинов (например, visfatin, adiponectin, and leptin) в перитонеальной жидкости пациентов с OC позволяет предположить, что они могут воздействовать на клетки OC на поверхности которых расположены рецепторы определенных метаболических гормонов [96-98]. Таким образом, являясь ключевыми медиаторами метаболической регуляции, они могут изменять метаболизм OC посредством паракринной передачи сигналов [99]. Влиянию THs на выработку метаболических гормонов научное сообщество уделяло мало внимания.

Данные менделевской рандомизации показали, что повышенный риск развития OC связан со снижением скорости секреции инсулина. Эти данные свидетельствуют о том, что метаболизм глюкозы, который регулируется секрецией инсулина, играет важную роль в патогенезе OC который включает экспрессию функционального рецептора инсулина [100,101]. Кроме того, Joung и соавт. [102] сообщили, что гиперинсулинемия связана с повышенным риском развития OC у женщин после менопаузы.

Было показано, что они вызывают гиперинсулинемию и стимулируют секрецию инсулина [103,104]. Yang и соавт. [105] сообщили, что субклинический гипотиреоз связан с повышенной гиперинсулинемией. Кроме того, период полувыведения инсулина сокращается из-за повышенной скорости его распада у пациентов с сахарным диабетом и гипертиреозом [106]. Кроме того, инсулинорезистентность была описана как результат дисфункции щитовидной железы, как при гипертиреозе, так и при гипотиреозе. При гипертиреозе дисбаланс THs может привести к непереносимости глюкозы, главным образом из-за резистентности печени к инсулину [107]. Другое исследование подтвердило, что гипотиреоз приводит к снижению синтеза и высвобождения инсулина [108] и резистентности к инсулину [109]. Более того, инсулин также регулирует уровень TH, повышая уровень fT₄, и одновременно подавляет уровень Т3, ингибируя превращение Т4 в Т3 [110] (таблица 2).

Роль адипонектина и лептина в развитии OC взаимосвязана. Экспрессия адипонектина (AdipoR1) и рецептора лептина была обнаружена в клетках OC [97,98]. В оригинальном исследовании Diaz и соавт. [111] продемонстрировали, что высокое соотношение лептин/адипонектин коррелирует с плохим прогнозом у пациентов с диагнозом OC.

Исследование выявило более высокие концентрации адипонектина в сыворотке крови у пациентов с гипертиреозом, чем у пациентов с гипотиреозом (5,73 против 3,0 нг/мл), и выявило положительную корреляцию между уровнями адипонектина и fT₄ и fT₃ [112]. Уровень лептина в сыворотке крови не изменялся в зависимости от функционального состояния щитовидной железы [112] (таблица 2).

Присутствие апелина и его секреция в низких концентрациях (менее 0,3 нг/мл) были выявлены в HGSC [113,114]. Более того, апелин и его рецептор (APJ) экспрессируются в различных клеточных линиях OC [115]. Исследования показали, что апелин способствует прогрессированию и метастазированию OC регулируя энергетический метаболизм и образование лимфатических сосудов при серозном OC [116]. Кроме того, клетки OC человека с высокой экспрессией APJ продемонстрировали значительное увеличение миграции и инвазии in vitro [117].

Результаты показали, что уровень апелина в сыворотке крови крыс с гипотиреозом был повышен. Кроме того, апелин при наличии или отсутствии THs снижает уровень TSH в сыворотке крови, но снижение TSH более эффективно при одновременном применении с Т4 [118,119]. Анализ уровней апелина при различных состояниях щитовидной железы показал, что уровни апелина были выше у пациентов с гипотиреозом (4,8 ± 2,5 нг/мл) и гипертиреозом (3,7 ± 1,9 нг/мл), чем в нормальной популяции (3,4 ± 1,4 нг/мл), но разница не была статистически значимой [120].. Zorlu и соавт. [121] сообщили, что уровни апелина не различались у пациентов с субклиническим гипотиреозом и здоровых добровольцев (таблица 2).

Было обнаружено, что Chemerin в большом количестве содержится в асцитической жидкости пациентов с OC [122]. Кроме того, экспрессия хемерина в ткани яичника выше, чем в нераковой ткани яичника [123], а хемериноподобный рецептор 1 (CMKLR1) подобный рецептору хемерина экспрессируется в клетках яичника [124]. Было описано биологическое воздействие химерина на сигнальные пути при OC [125,126].

Было обнаружено, что уровень химерина в сыворотке крови у пациентов с диагнозом гипертиреоз был значительно повышен примерно на 13 мкг/л по сравнению с показателями контрольной группы (88 и 75 мкг/л соответственно). Кроме того, была обнаружена положительная корреляция между концентрациями хемерина в сыворотке крови и T3, T4 и fT₃, тогда как отрицательная корреляция была обнаружена между уровнями хемерина и TSH и FT₄ [127] (таблица 2).

Исследования Pang and Chang [128] показали, что резистин может способствовать пролиферации и миграции клеток щитовидной железы. Мета-анализ существующей литературы показал, что уровни резистина значительно выше у пациентов с дисфункцией щитовидной железы. Это открытие указывает на потенциальную связь между повышением уровня THs и повышением резистина. Более того, после лечения у пациентов с дисфункцией щитовидной железы наблюдалось значительное снижение уровня резистина по сравнению с уровнем до лечения [129]. Как показано в литературе, концентрация резистина в сыворотке крови у пациентов с гипертиреозом была выше, чем у пациентов с гипотиреозом (6,378 против 5,81 нг/мл соответственно) [112]. Кроме того, успешное лечение гипертиреоза связано со снижением уровня резистина [130]. Как было продемонстрировано в исследовании Eke Koyuncu и соавт. [131], было обнаружено, что повышение уровня резистина напрямую связано с дисфункцией щитовидной железы. Уровни резистина в группе с гипотиреозом были значительно выше, чем в контрольной группе (12,66 и 8,45 нг/мл соответственно). Аналогичным образом, уровни резистина были значительно выше в группе с субклиническим гипертиреозом, чем в контрольной группе (14,88 и 8,45 нг/мл соответственно). Кроме того, изменения уровня THs влияют на синтез и/или секрецию резистина в жировой ткани и/или макрофагах [131]. Кроме того, была выявлена положительная корреляция между уровнями резистина и fT₃ у пациентов с дисфункцией щитовидной железы [129,130]. Более того, наблюдалась положительная корреляция между уровнями резистина и fT₄, а также отрицательная корреляция с THs [130].

Исследования, проведенные Owecki и соавторами [132], показали, что кратковременный глубокий гипотиреоз приводит к снижению уровня резистина. Однако не было обнаружено никакой значимой корреляции между уровнями циркулирующего резистина и THs или TSH [132]. Кроме того, Peng и соавт. [133] сообщили, что снижение уровня резистина у пациентов с болезнью Грейвса является следствием снижения количества нейтрофилов (таблица 2).

Li и соавт. [96] сообщили, что висфатин присутствует в асцитической жидкости пациентов с OC. Повышенная экспрессия висфатина связана с прогрессированием OC путем усиления регуляции секреции пролиферативных цитокинов и стимуляции роста, развития, ангиогенеза и метастазирования OC [96,134,135].

Ozkaya и соавт. [136] предположили, что уровни висфатина в сыворотке крови у группы пациентов с гипертиреозом и гипотиреозом могут регулироваться THs такими как Т3 и Т4. Низкие уровни висфатина были выявлены у пациентов с гипертиреозом (9,44 нг/мл) по сравнению с таковыми у пациентов с гипотиреозом (49,93 нг/мл) и в контрольной группе (38,6 нг/мл). У пациентов с диагнозом гипотиреоз после лечения наблюдалось значительное снижение уровня висфатина в плазме крови (58,58 нг/мл против 40,00 нг/мл). Кроме того, была выявлена отрицательная корреляция между уровнями висфатина и уровнями fT₃ и fT₄, в то время как между уровнями висфатина и THs была выявлена положительная корреляция. Более того, висфатин, как потенциальный провоспалительный медиатор, может способствовать возникновению провоспалительных состояний в щитовидной железе, приводящих к дисфункции щитовидной железы [136]. Было обнаружено, что концентрация висфатина в сыворотке крови у пациентов с гипертиреозом значительно ниже, чем в контрольной группе. Кроме того, была выявлена отрицательная корреляция между концентрациями fT₄ и T4, с одной стороны, и концентрациями висфатина в сыворотке крови, с другой. И наоборот, было обнаружено, что уровень THs положительно коррелирует с уровнем висфатина в сыворотке крови [127] (таблица 2).

Как показали Gonzбlez и соавт. [137], дисфункция щитовидной железы потенциально может влиять на экспрессию васпина. Исследователи сообщили, что уровни мРНК васпина значительно ниже у крыс с гипертиреозом и значительно выше у крыс с гипотиреозом, чем у крыс с эутиреозом [137]. Handisurya и соавт. [138] сообщили о значительном снижении уровня TSH которое положительно коррелировало с изменениями уровня васпина в сыворотке крови. Напротив, исследование Cinar и соавт. [139] продемонстрировало, что уровень TH не влияет на уровень васпина в сыворотке крови у людей. Уровни васпина были одинаковыми у пациентов с эутиреозом и гипотиреозом. Однако уровень васпина не коррелирует с уровнем THs [139] (таблица 2).

У пациентов с диагнозом неоплазия уровень оментина ниже, чем у пациентов с доброкачественными гинекологическими поражениями и здоровых женщин. Кроме того, было продемонстрировано, что снижение уровня ITLN1, полученного из мезотелиальных клеток, в микроокружении опухоли сальника способствует прогрессированию рака [140].

Как сообщили Alshaikh и соавт. [127], концентрация оментина в сыворотке крови у пациентов с гипертиреозом была значительно ниже, чем в контрольной группе (~30 против ~70 мкг/л). Cerit и соавт. [141] сообщили, что у пациентов с гипотиреозом уровень оментина-1 был ниже, чем в контрольной группе, но повышался после шести месяцев заместительной терапии. Однако не было обнаружено существенной корреляции между концентрациями оментина в сыворотке крови и какими-либо параметрами щитовидной железы, за исключением fT₃ [127] (таблица 2).

Таблица 2. Определение уровня метаболических гормонов в крови, включая адипокины (инсулин, адипонектин, лептин, апелин, химерин, резистин, висфатин, васпин и оментин), у пациентов с дисфункцией щитовидной железы (гипертиреоз и гипотиреоз) и корреляции между гормонами щитовидной железы и метаболическими гормонами.

Таким образом, результаты этого исследования позволяют предположить, что уровни метаболических гормонов, включая адипокины, изменяются при возникновении дисфункции щитовидной железы (гипертиреоз и гипотиреоз). Кроме того, выявленные корреляции между уровнем THs в крови и метаболическими гормонами подтверждают, что уровень метаболических гормонов регулируется THs. Это открытие дает основание для гипотезы о том, что THs могут оказывать косвенное влияние на прогрессирование OC возможно, посредством регуляции метаболических гормонов, влияние которых на прогрессирование OC уже описано. Однако для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие молекулярные исследования, демонстрирующие этот эффект.

Стандартным методом лечения пациентов с дисфункцией щитовидной железы являются антитиреоидные препараты, абляция радиоактивным йодом и синтетическим йодом или хирургическое вмешательство [30,142]. В исследованиях Minlikeeva и соавт. [39] сообщалось, что лекарственные препараты, применяемые при гипертиреозе или гипотиреозе, не были связаны со смертностью среди пациентов с OC. Исследование, проведенное Leung et al. [42], показало, что у пациенток с гипертиреозом или гипотиреозом после коррекции с помощью медикаментозного лечения не было статистически значимого риска развития гинекологических раковых заболеваний, включая OC. Тем не менее, влияние введения интерферона на пациентов с диагнозом гепатит С [143], особенно женщин с заболеваниями щитовидной железы, может быть связано с развитием OC [72]. Кроме того, Muderris и соавт. [144] сообщили, что у пациенток с гипотиреозом объем яичников был значительно больше, чем у контрольной группы, и значительно уменьшился после терапии THs

У 50-летней женщины с диагнозом HGSC III стадии после операции и полного курса лечения уровень THs не определялся, а уровень fT₄ был повышен, что подтвердило диагноз болезни Грейвса [145]. Skarf и соавт. сообщили о 55-летней женщине с OC у которой метастазы в щитовидную железу привели к клиническому гипотиреозу [146]. Kimura и соавт. [147] сообщили о 31-летней пациентке с массивным асцитом и повышенным уровнем СА-125 в сыворотке крови без типичных признаков гипотиреоза.

Ткань щитовидной железы может присутствовать при OC, известном как struma ovarii (SO). На долю OC приходится примерно 20% всех случаев, при этом до 20% случаев OC содержат ткани щитовидной железы. Однако только 5% этих видов рака содержат более 50% ткани щитовидной железы и называются таковыми [148]. Примечательно, что подавляющее большинство случаев СО (95%) являются доброкачественными, и лишь небольшой процент (5-20%) связан с гипертиреозом [149]. В редких случаях внутри щитовидной железы могут развиваться злокачественные опухоли щитовидной железы, которые могут привести к гипертиреозу из-за способности ткани щитовидной железы внутри опухоли вырабатывать TCSO. Гипотиреоз, с другой стороны, встречается у 51,5% пациентов с SO и чаще встречается у пациентов с доброкачественным SO, чем у пациентов со злокачественным [150]. Карцинома щитовидной железы на струме яичника (TCSO) - редкое заболевание, возникающее при монодермальных тератомах. Оно составляет приблизительно 0,01% от всех случаев рака щитовидной железы и 5-10% от всех СО [151]. В отчете Koehler и соавт. [152] описан случай 61-летней пациентки с тиреоидитом Hashimoto’s, получавшей левотироксиновую терапию, у которой развился клинический и биохимический гипертиреоз, несмотря на антитиреоидные препараты, с новым диагнозом зрелой тератомы, состоящей преимущественно из ткани щитовидной железы с высоким содержанием йодида натрия экспрессия белка-переносчика. После хирургической резекции щитовидной железы и последующего прекращения автономной выработки THs у пациентки появились симптомы, характерные для гипотиреоза, о чем свидетельствует значительное снижение уровней THs как fT₄, так и fT₃. Это открытие указывает на вторичный гипотиреоз, диагноз, который подтверждается известным наличием хронического лимфоцитарного тиреоидита в ортотопической щитовидной железе [152]. Кроме того, у пациентов после резекции опухоли щитовидной железы был задокументирован гипотиреоз в сочетании с OC [153].

В заключение, в этом обзоре мы попытались выяснить взаимосвязь между наличием гипертиреоза или гипотиреоза и OC Это очень важно, особенно в контексте открытия экспрессии ядерных TRs (TRα и TRβ), а также мембранного TR (интегрин αvβ3) в тканях человека и клеточных линиях OC. Представленные данные из базы данных показали, что изменения уровней экспрессии TR регулируют выживаемость пациентов с OC. Результаты этих исследований показали, что THs связываясь с этими рецепторами, может способствовать прогрессированию, метаболизму и метастазированию рака щитовидной железы, подтверждая корреляцию между дисфункцией щитовидной железы и возникновением рака.

Учитывая это, клиницисты, лечащие пациенток с OC с известной дисфункцией щитовидной железы, должны учитывать, как лечение этого состояния может повлиять на эффективность лечения OC. Кроме того, убедительные доказательства могут побудить онкологов-гинекологов учитывать статус щитовидной железы при обследовании пациенток с OC что потенциально позволит вести более персонализированное клиническое лечение этих пациенток. Интервенционные исследования могли бы способствовать разработке новых эффективных методов лечения, которых в настоящее время не хватает в терапии OC.

Однако необходимы дальнейшие молекулярные исследования для выяснения механизма, с помощью которого ось HPT способствует развитию OC, что повышает эффективность лечения и качество жизни пациентов с OC с гипер- или гипотиреозом.