This consensus definition aims to provide clarity for clinical trials, improve consistency in research, and guide treatment approaches and inform regulatory pathways. It represents a foundational step in addressing the unmet needs in TRBD and promoting the development of innovative therapeutic strategies. Future efforts will focus on adapting the definition to better align with real-world clinical challenges and optimize patient care.

На протяжении многих лет предлагались определения TRBD, каждое из которых имело свои преимущества и ограничения [25]. Определение эпидемиологии TRBD является сложной задачей из-за несоответствий и различий в определениях. Однако, по оценкам, частота выздоровления после острых депрессивных эпизодов BD составляет менее 60%, а частота рецидивов превышает 50% [26].Sachs [27] определил TRBD как депрессивный эпизод без ремиссии, несмотря на два адекватных испытания стандартных антидепрессантов продолжительностью не менее 6 недель каждое, со стратегиями усиления или без них. Этот подход, хотя и понятен, является слишком узким, поскольку он фокусируется исключительно на антидепрессантах, игнорируя более широкий спектр методов терапии, необходимых для лечения биполярной депрессии. Yatham и соавт. [28] определили рефрактерность к лечению при биполярной депрессии как отсутствие реакции на 6-недельное исследование с применением лития при уровнях в сыворотке крови более или равно 0,8 ммоль/л, определение, ограниченное исключением других стабилизаторов настроения или комбинированных методов лечения.

Nierenberg и соавт. [26], в рамках исследования STEP-BD, определили TRBD как лиц с BD, у которых в настоящее время наблюдается большой депрессивный эпизод DSM-IV продолжительностью не менее 8 недель и отсутствует реакция на лечение в течение первых 12 недель или документально подтверждена неспособность реагировать по крайней мере на два испытания антидепрессантов или антидепрессант и стабилизатор настроения. Gitlin [29] применил критерии, используемые для резистентной к лечению униполярной депрессии, но добавил отсутствие реакции на стабилизаторы настроения, что является шагом к конкретизации, но все еще потенциально недостаточным для описания сложностей биполярной депрессии. Gajwani [30] представил подробную систему стадирования реакции на лечение: стадия I включала неудачные испытания монотерапии литием, противосудорожными препаратами или атипичными нейролептиками; Стадия II включала неудачные испытания комбинации этих препаратов; Стадия III включала неудачу после нескольких дополнительных фармакологических препаратов; Стадия IV включала неудачу после лечения нейростимуляцией например, электросудорожная терапия (ECT) или стимуляция блуждающего нерва (VNS). Несмотря на тщательность, эта система определения стадий может быть громоздкой в клинической практике. Pacchiarotti и соавт. [31] определили TRBD как депрессивный эпизод в рамках BD, который не удается достичь ремиссии при адекватной дозировке лития (0,8 мэкв/л в плазме) или другом продолжающемся лечении, стабилизирующем настроение, а также при монотерапии lamotrigine (50-200 мг/сут) или quetiapine (≥ 600 мг/сут). Несмотря на то, что в этом определении указаны точные дозировки лекарств, оно потенциально является ограничительным, поскольку сосредоточено на конкретных комбинациях лекарств и исключает новые одобренные методы лечения, что ограничивает его применимость в современной клинической практике.

Lipsman и соавт. [32] указали на отсутствие реакции на адекватную монотерапию литием или lamotrigine и их комбинацию по крайней мере с одним противосудорожным или антипсихотическим средством, добавив при необходимости антидепрессант и исключив нарушение нейромодуляции. Этот набор критериев опять же ограничен конкретными лекарственными препаратами, исключая другие эффективные методы лечения, и может не применяться как к BDI, так и к BDII. Согласно определению Malhi и соавт. [33], не удалось достичь ремиссии, несмотря на два или три адекватных испытания препаратов первой линии, таких как стабилизаторы настроения. Hidalgo-Mazzei и соавт. [34] определили TRBD как неспособность достичь стойкой симптоматической ремиссии в течение 8 недель подряд после двух различных испытаний лечения в адекватных терапевтических дозах. Эти исследования должны включать по крайней мере два рекомендованных метода монотерапии (quetiapine, lurasidone, lamotrigine или комбинация olanzapine/fluoxetine) или один метод монотерапии в сочетании с другим методом лечения (lamotrigine, valproate или литий). Кроме того, они ввели концепцию мультирезистентной биполярной депрессии (MTRBD), которая включает в себя те же исходные критерии, что и TRBD, но добавляет неудачу по крайней мере в одном исследовании с применением антидепрессантов, психологического лечения и курса ECT. Этот подход, хотя и детализированный, может не включать все потенциальные варианты лечения и не отражать их доступность, как, например, при ECT. Fountoulakis и соавт. [24] определили TRBD как отсутствие существенного снижения показателей по шкале оценки депрессии Гамильтона (HDRS) [35] или шкале оценки депрессии Монтгомери–Осберга (MADRS) [36], рекомендовав продолжительность лечения 10-12 недель. Зависимость этого определения от конкретных систем подсчета очков и жестких временных рамок может оказаться слишком ограничительной и недружелюбной для клиницистов. Эти разнообразные определения, каждое из которых имеет свои критерии и проблемы, подчеркивают необходимость в новом и усовершенствованном определении TRBD, которое может включать более широкий спектр методов лечения, установление стандартизированных критериев, признание уникальной сложности BD и упрощение процесса диагностики для использования в клинических и исследовательских целях.

Биологические основы TRBD изучены недостаточно, особенно в сравнении с устойчивой к лечению MDD [37]. При MDD, устойчивом к лечению, имеются существенные доказательства, указывающие на значительный генетический компонент, при этом оценки наследуемости на основе общих генетических вариаций варьируют от 17% до 25% по сравнению со здоровыми контрольными группами и около 8% по сравнению с MDD, не устойчивыми к лечению [38]. Хотя в исследованиях общегеномных ассоциаций (GWAS) не было последовательно воспроизведено ни одного конкретного генетического локуса риска, фармакогенетические исследования позволили получить ценную информацию. Например, общие генетические вариации могут объяснить до 42% различий в реакции на антидепрессанты [39]. При TRBD генетические исследования были менее масштабными. Специфические фармакогенетические переменные, такие как ген ABCB1, были связаны с реакцией и переносимостью ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRIS) [40], в то время как варианты CYP3A4 предсказывают метаболизм кветиапина [41]. У лиц с BD с длительным анамнезом множественных неудач при приеме лекарств или резистентности к лечению наблюдались значительно более высокие показатели фенотипа плохого метаболизма CYP2C19 по сравнению с лицами с BD с аналогичным анамнезом резистентности к лечению. Наличие S-аллеля гена-переносчика серотонина значительно увеличивало разницу между группами [42].

Также был изучен генетический ответ на литий — основной стабилизатор настроения при BD. Когортное исследование ConLiGen, в котором приняли участие более 2000 человек с BD, показало, что генетические факторы, влияющие на реакцию на литий, могут различаться в зависимости от того, находится ли человек в маниакальном или депрессивном состоянии [43]. Кроме того, было показано, что генетическая предыстория играет важную роль в прогнозировании реакции на литий. Модели, учитывающие генетическую предысторию, превосходят те, которые основаны исключительно на демографических или клинических характеристиках, предлагая более точную основу для понимания индивидуальной реакции на литий [44]. Появляющиеся генетические данные также подтверждают роль биологической уязвимости в резистентности к лечению. Например, исследование "Фармакогеномика биполярного расстройства" (PGBD) выявило геномные варианты, связанные с плохим ответом на литий, особенно в локусах, участвующих в возбудимости нейронов, воспалении и синаптической функции [45]. Однако эти выводы еще предстоит применить конкретно к популяциям людей с TRBD

В дополнение к генетическим факторам, нейробиологические исследования когнитивных функций и структуры мозга позволили получить критическое представление о TRBD У пациентов с TRBD часто наблюдаются когнитивные нарушения в таких областях, как память, исполнительные функции и внимание. Эти нарушения часто носят стойкий характер и связаны с плохим ответом на лечение. Исследования с помощью нейровизуализации показывают изменения в областях мозга, участвующих в регуляции настроения и когнитивных процессах, включая префронтальную кору, переднюю поясную кору, гиппокамп и миндалевидное тело [46]. Например, снижение активности в префронтальной коре и нарушение связи между префронтальной и лимбической областями были связаны с ухудшением результатов лечения при BD [47]. Кроме того, у людей с устойчивыми к лечению расстройствами настроения наблюдались структурные аномалии, такие как уменьшение объема гиппокампа, что потенциально способствовало хронизации депрессивных симптомов [48].

Экологические и психосоциальные факторы также играют решающую роль в развитии TRBD. Сопутствующая патология является основным фактором, определяющим эффективность лечения, и, возможно, влияет на TRBD. Действительно, сопутствующие психические заболевания, включая расстройства личности, тревожные расстройства и расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, еще больше осложняют клиническую картину, часто приводя к отсутствию реакции на стандартное лечение [23]. Травма в анамнезе является фактором риска резистентности к лечению как при депрессии, так и при BD [49]. Социально-демографические факторы, такие как женский пол, пожилой возраст начала заболевания, более высокий уровень депрессии в семье, безработица и подверженность стрессовым факторам в течение жизни, являются дополнительными предикторами устойчивости к лечению [50]. Сочетание биологических факторов и факторов окружающей среды подчеркивает неоднородность TRBD Эта сложность свидетельствует о том, что универсальный подход к лечению неадекватен; необходимы дальнейшие исследования для выяснения взаимосвязи между этими факторами.

Чтобы определить TRBD таким образом, который мог бы служить руководством при разработке новых клинических испытаний, важно установить четкие критерии, обеспечивающие согласованность во всех исследованиях. Учитывая проблемы, выявленные в ходе недавних исследований, стандартизированное определение поможет сравнить результаты и усовершенствовать стратегии лечения. TRBD следует определять как неспособность достичь значительного и устойчивого клинического эффекта после как минимум двух последовательных фармакологических курсов лечения в острой фазе, одобренных международными регулирующими органами, обладающими признанными полномочиями в отношении утверждения отпускаемых по рецепту лекарств (например, FDA, EMA) от биполярной депрессии. Эти учреждения были выбраны в соответствии с отлаженными процедурами оценки эффективности и безопасности. Эти препараты должны назначаться в терапевтических дозах в течение достаточной продолжительности в соответствии с действующими клиническими рекомендациями, что обеспечивает приверженность к лечению. В будущем также следует рассмотреть возможность добавления новых одобренных лекарственных препаратов в рекомендованной дозировке в течение рекомендованного срока и соблюдения требований, указанных в определении. В этом контексте “значительный и устойчивый клинический ответ” означает клинически значимое улучшение симптомов депрессии, выражающееся в снижении по крайней мере на 50% от исходного уровня по утвержденной шкале оценки депрессии, такой как шкала оценки депрессии Монтгомери—Осберга (MADRS) или шкала оценки депрессии Гамильтона (HAM-D) — сохраняется как минимум в течение 2-4 недель. Это определение согласуется со стандартными пороговыми значениями ответа, используемыми в клинических испытаниях [51].

Для лечения депрессии первой стадии, одобренные в настоящее время фармакологические методы лечения должны включать кветиапин в дозе 300-600 мг в день в течение не менее 8 недель, луразидон в дозе 20-120 мг в день в течение не менее 6 недель, оланзапин в дозе 6-12 мг в день в комбинации с флуоксетином в дозе 25-75 мг в день в течение не менее 8 недель, карипразин в дозе 1,5 мг в день в течение не менее-3 мг в день в течение не менее 6 недель и люматеперон в дозе 42 мг в день в течение не менее 6 недель. Отсутствие реакции по крайней мере на два из этих методов лечения, назначенных, как указано, во время текущего депрессивного эпизода, будет определять TRBD как BD-I. Целевая группа решила исключить монотерапию оланзапином, несмотря на то, что в некоторых странах (например, в Японии) он одобрен для лечения биполярной депрессии I степени в качестве одного из препаратов, подпадающих под определение.

Для лечения депрессии II степени спектр одобренных методов лечения уже. В частности, кветиапин по 300-600 мг в день в течение не менее 8 недель, люматеперон по 42 мг в день в течение не менее 6 недель. Для постановки диагноза TRBD при BD-II потребуется неспособность достичь значительного и устойчивого клинического ответа после, по крайней мере, двух последовательных испытаний этих одобренных препаратов, назначаемых в терапевтических дозах в течение указанного периода времени.

Эта стандартизация поможет выявить пациентов, которым требуются альтернативные или новые терапевтические подходы; таким образом, она будет способствовать разработке более эффективных клинических испытаний для лечения TRBD (рисунки 1 и 2).



РИСУНОК 1 Алгоритм диагностики и лечения TRBD—BDI.

РИСУНОК 2 Алгоритм диагностики и лечения TRBD—BDII.

Хотя наше определение TRBD структурно основано на концепции, используемой при резистентном к лечению MDD, а именно на требовании отсутствия ответа по крайней мере на два адекватных исследования лечения, рассматриваемые типы лечения существенно различаются из-за различий в патофизиологии и парадигмах лечения этих двух заболеваний. При MDD, устойчивом к лечению, резистентность обычно определяется отсутствием реакции по крайней мере на два антидепрессанта. Однако при биполярной депрессии применение антидепрессантов является более спорным и не всегда рекомендуется, особенно в качестве монотерапии. Таким образом, наше определение TRBD фокусируется на отсутствии реакции по крайней мере на два одобренных метода лечения с доказанной эффективностью при острой биполярной депрессии, которые в основном включают атипичные нейролептики. Этот подход отражает текущую базу фактических данных и международные рекомендации по лечению биполярного расстройства и гарантирует, что наши операционные критерии являются клинически значимыми и соответствуют нормативным стандартам.

Лечение биполярного расстройства требует комплексного подхода, основанного на фактических данных, с учетом его уникальных особенностей. Прежде чем приступать к вмешательствам, связанным с TRBD, крайне важно подтвердить диагноз с помощью практического определения, исключить сопутствующие органические или медицинские заболевания и устранить сопутствующие психические расстройства, такие как тревожность или расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ. Учитывая повышенный риск самоубийств при TRBD, клиницисты должны рассмотреть наиболее подходящие методы лечения и внедрить эффективные стратегии снижения риска.

Фармакологические методы лечения TRBD часто включают комбинацию стабилизаторов настроения, таких как литий, с ламотриджином, эффективность которого была продемонстрирована в недавних исследованиях [52]. Недавние данные показывают, что литий играет решающую роль в снижении числа госпитализаций, связанных с депрессией, в то время как монотерапия антидепрессантами не только не снижает риск госпитализаций, связанных с депрессией, но и связана с более высоким риском госпитализаций, связанных с манией, что дает важную информацию для лечения TRBD [53]. Другие потенциальные агенты включают modafinil, pramipexole и tranylcypromine, которые показали преимущества в небольших исследованиях [54, 55]. Рекомендации Международного колледжа нейропсихофармакологии (CINP) рекомендуют алгоритм лечения, включающий такие препараты, как литий плюс lamotrigine, modafinil или pramipexole, в то время как данные для других методов лечения неубедительны [24]. Дополнительная терапия, включающая N-ацетилцистеин, омега-3 жирные кислоты и сверхфизиологичные дозы levothyroxine, показала себя многообещающей в случаях рефрактерности или быстрого зацикливания. Исследования функциональной визуализации показывают, что левотироксин улучшает симптомы депрессии, модулируя активность передней лимбической сети [56].

Немедикаментозные методы лечения, такие как электросудорожная терапия (ECT), остаются краеугольным камнем в лечении TRBD с более высокой частотой ответа по сравнению с фармакотерапией, основанной на алгоритмах [57]. Повторная транскраниальная магнитная стимуляция (РТМС), включая ускоренные протоколы, продемонстрировала эффективность и переносимость [58].

Психологические и поведенческие вмешательства являются важными компонентами лечения TRBD, особенно в связи с их влиянием на функциональные показатели и профилактику рецидивов. Психообразование неизменно демонстрирует эффективность в повышении приверженности к лечению, снижении частоты рецидивов и улучшении качества жизни при BD, хотя прямые доказательства наличия TRBD ограничены [59, 60]. Когнитивно-поведенческая терапия (CBT) и межличностная и социальная ритмотерапия (IPSRT) эффективны в лечении депрессивных эпизодов и стабилизации настроения при BD и должны быть адаптированы к условиям TRBD. Кроме того, важным дополнением к фармакологической терапии является изменение образа жизни — уделение особого внимания физическим упражнениям, структурированной гигиене сна и управлению стрессом.

Новые стратегии, такие как глубокая стимуляция мозга (DBS), потенциально могут привести к сложным, устойчивым формам BD [61]. Другие дополнительные подходы, включая светотерапию и протоколы депривации сна, показали некоторую полезность в лечении депрессивных эпизодов, хотя конкретных доказательств наличия TRBD остается мало [62]. Эти немедикаментозные вмешательства подчеркивают важность мультимодального подхода, сочетающего фармакологические и поведенческие стратегии для решения многогранных проблем, связанных с TRBD.

Эффективное лечение TRBD требует инновационных подходов, позволяющих преодолеть ограничения традиционной терапии. В ходе недавних исследований был изучен потенциал новых препаратов, таких как psilocybin, производные кетамина и другие соединения, для борьбы с TRBD, каждый из которых обладает различными механизмами действия и различным уровнем доказательности.

Psilocybin, природный психоделик, был оценен в ходе 12-недельного открытого исследования на предмет его эффективности в лечении депрессивных эпизодов у людей с BD-II и устойчивой к лечению депрессией. В этом исследовании 19 участников получили однократную дозу синтетического псилоцибина в дозе 25 мг в сочетании с психотерапией. Результаты показали значительное снижение тяжести депрессии (измеряемой по шкале MADRS) через 3 недели после лечения, а устойчивый эффект наблюдался через 12 недель. По заключению исследования, двенадцать участников соответствовали критериям как ответа, так и ремиссии [63]. Дополнительные открытые исследования, в том числе одно с участием 31 участника, продемонстрировали аналогичное положительное влияние псилоцибина на симптомы депрессии [64].

Кетамин и его производное esketamine также привлекли внимание благодаря своим быстродействующим антидепрессивным свойствам [65]. В частности, кетамин в нескольких исследованиях показал себя многообещающим средством для лечения TRBD. В рандомизированном контролируемом исследовании (RCT) с участием 41 участника сравнивали кетамин с midazolam, активным плацебо. Кетамин был связан со значительным уменьшением симптомов депрессии, причем кумулятивный эффект наблюдался после многократных инфузий [66]. Было обнаружено, что у пациентов с TRBD инфузия кетамина обеспечивает быстрое облегчение симптомов депрессии и ангедонии (anhedonia), причем исследование показало, что после однократной инфузии ответ достигает 51% [67]. Однако эффект от многократных вливаний кетамина кажется преходящим, а облегчение симптомов со временем уменьшается [68]. Esketamine, S-enantiomer кетамина, был изучен на предмет его эффективности при TRBD [69], причем реальные исследования показали значительное уменьшение симптомов депрессии без увеличения риска маниакальных переходов [70].

Вышеупомянутые предварительные результаты подтверждаются реальными фактическими данными о его эффективности [71]. Примечательно, что кетамин и его s-энантиомер esketamine, S-enantiomer продемонстрировали быстрый антисуицидальный эффект у пациентов с расстройствами настроения, иногда независимо от их общего антидепрессивного эффекта [72, 73]. Это антисуицидальное свойство особенно актуально при TRBD, учитывая высокий риск самоубийств в этой популяции. Ограниченные данные также могут свидетельствовать о суицидальном или антиангедоническом эффекте кетамина при биполярной депрессии, особенно у пациентов с нестабильными фенотипами TRBD, например, со смешанными эпизодами [74].

Другие фармакологические подходы к лечению TRBD включают закись азота, которая продемонстрировала быстрое уменьшение симптомов по сравнению с midazolam, но не имела длительного эффекта [75], и metformin, сенсибилизатор к инсулину, который продемонстрировал улучшение показателей депрессии и функционирования у пациентов без инсулинорезистентности [76]. Celecoxib, противовоспалительный препарат, также изучался в качестве дополнения к антидепрессантам, демонстрируя многообещающие результаты в снижении симптомов депрессии и тревоги [77, 78]. Напротив, pentoxifylline не смог превзойти плацебо в недавних исследованиях TRBD [79], в то время как cannabidiol продемонстрировал эффективность в ходе последующего анализа и в настоящее время тестируется в более крупном RCT [80].

В настоящее время в рамках продолжающихся клинических испытаний изучаются различные методы лечения людей с BD, однако они определяют резистентность к лечению с использованием различных критериев, что отражает отсутствие консенсуса. Например, в исследовании (NCT06431386) изучалась комбинация esketamine с поведенческой активационной терапией у пациентов, которые не реагировали по крайней мере на два приема антидепрессантов. В другом исследовании (NCT05625555) изучаются предикторы реакции на внутривенное введение низких доз кетамина при депрессии, устойчивой к лечению, с акцентом на людей, которые не прошли по крайней мере два курса лечения первой линии, таких как стабилизаторы настроения [14]. Долгосрочные эффекты кетамина также изучаются при TRBD, в рамках 12-недельного исследования (NCT05339074), изучалось влияние повторных доз субанестезирующего средства на поддержание антидепрессивного эффекта. Аналогичным образом, psilocybin оценивается в ходе исследования (NCT05029466) для пациентов с MDD или BD-II, которые не реагировали по крайней мере на два фармакологических лечения, согласующихся с рекомендациями.

Другие текущие исследования сосредоточены на безопасности и эффективности новых препаратов, таких как brexpiprazole, который в настоящее время тестируется на способность улучшать симптомы депрессии и когнитивные функции у пациентов с BD (NCT04569448). Кроме того, в настоящее время изучаются нутрицевтические препараты, такие как экстракты mangosteen [81] (ACTRN12616000028404), и препараты, воздействующие на митохондрии, такие как trimetazidine [82, 83] (ACTRN12622000474752). Кроме того, на основании положительных эпидемиологических данных изучается потенциал препарата candesartan, повышающего уровень ангиотензина в крови, для лечения TRBD (ACTRN12620001095954). Однако различия в определениях TRBD в этих исследованиях подчеркивают сохраняющуюся проблему разработки стандартизированного подхода к определению устойчивости к лечению, что затрудняет сравнение между исследованиями и разработку универсально применимых стратегий лечения. Эта проблема напрямую связана с усилиями по разработке рекомендаций по лечению BD-I и BD-II.

TRBD - это не то же самое, что недостаточный ответ, также известный как “частичный ответ” или “неадекватный ответ”, и обе концепции подразумевают несколько иную клиническую задачу, другие показания и, следовательно, другой дизайн клинических испытаний. Недостаточный ответ представляет собой ситуацию, когда пациент действительно испытывает некоторое улучшение в результате лечения, но не достигает ответа или ремиссии. Это может сопровождаться симптоматическим улучшением, которое не соответствует пороговому значению ответа ~ 50%, или невозможностью достижения ремиссии (например, оценка по шкале MADRS > 10 или HAM-D олее 7), несмотря на адекватную дозу, продолжительность лечения и приверженность к лечению. Эта концепция согласуется с литературой по униполярной депрессии, где частичная или неадекватная реакция часто указывает на необходимость усиления, а не на изменение диагноза [51]. Этот термин является более общим и может применяться после первого или последующих курсов лечения. При MDD одобренными FDA препаратами для лечения “недостаточного ответа” являются препараты лития, Т3, quetiapine, aripiprazole, brexpiprazole, cariprazine.

EMA одобрило только литий, Т3 и quetiapine, главным образом потому, что испытания большинства нейролептиков не соответствовали их рекомендациям, не включали сравнительный анализ и более длительное наблюдение. Значение этого различия в контексте BD чрезвычайно важно для планирования клинических испытаний: для дополнительного лечения в исследования должны включаться пациенты с частичным ответом на другие виды терапии; исследуемый препарат следует сравнивать с плацебо при добавлении к базовому лечению. Таким образом, в большинстве исследований участвуют пациенты, у которых в анамнезе был, по крайней мере, один ретроспективный неудачный результат, а также отсутствие ответа на другой, проверенный проспективно. Пациенты, которые не ответили на более чем одно ранее одобренное лечение, назначавшееся в адекватной дозе и длительности, должны быть включены в исследования TRBD. Согласно FDA, пациенты должны быть рандомизированы для получения нового лечения или продолжения приема препарата, на который они не реагировали.

Для разработки эффективного клинического испытания TRBD решающее значение имеет хорошо структурированный подход. Во-первых, в ходе клинических испытаний необходимо определить TRBD с использованием точных и последовательных критериев. В частности, резистентность к лечению должна характеризоваться отсутствием значительного улучшения после, по крайней мере, двух последовательных одобренных фармакологических методов лечения биполярной депрессии, проводимых в терапевтических дозах в течение рекомендованной продолжительности. Мы проводим различие между “недостаточным ответом”, определяемым как частичный или неадекватный ответ после однократного адекватного лечения, и резистентностью к лечению. Пациенты с недостаточным ответом могут быть рекомендованы для проведения дополнительных исследований в соответствии с рекомендациями FDA о том, что в такие проекты часто включаются участники после однократного неудачного лечения. Напротив, пациенты, соответствующие критериям TRBD, которые были определены по результатам неудачных двух адекватных испытаний методов лечения биполярной депрессии, основанных на фактических данных, являются подходящими кандидатами для проведения испытаний монотерапии или исследований новых механизмов. Такая дифференциация гарантирует, что наше определение TRBD является не просто копией резистентного к лечению MDD, а скорее адаптацией к уникальному контексту лечения BD.

Это позволило бы стандартизировать отбор участников и улучшить сопоставимость между исследованиями. Если начать с нового метода лечения контролируемым образом, это может упростить первоначальную оценку, но включение дополнительных методов лечения для пациентов с частичным ответом может предложить более персонализированную и потенциально эффективную стратегию. Исследование должно быть рандомизированным, двойным слепым и плацебо-контролируемым. Для определения “неадекватного ответа” предпочтительна проспективная проверка этого признака (например, улучшение менее чем на 50% по шкале тяжести депрессии по сравнению с исходным уровнем) и дополнительный дизайн. Схемы монотерапии подходят только при TRBD, но не при недостаточном ответе.

Однако, чтобы можно было протестировать методы лечения, обладающие антидепрессивными свойствами, но не обязательно противоманиакальными эффектами, предлагаемые схемы испытаний могут быть применены к пациентам, которые уже проходят длительную терапию, стабилизирующую настроение. Это усложняет исследования, но отражает клиническую реальность, заключающуюся в том, что пациенты с BD чаще всего проходят политерапию [84]. Женщины и мужчины детородного возраста не были бы включены в исследование, если бы получали valproate учитывая тератогенный риск [85, 86].

Такой подход обеспечивает гибкость при лечении различных степеней резистентности и может повысить общую эффективность лечения. Кроме того, помимо простого уменьшения симптомов, комплексные показатели функциональных результатов и качества жизни позволят более полно оценить эффективность лечения. Показатели функциональных результатов, такие как краткий тест функциональной оценки (FAST) [87], шкала инвалидности Шихана (SDS) [88] или График оценки инвалидности Всемирной организации здравоохранения (WHODAS-II) [89], необходимы для определения реального воздействия на депрессивные симптомы. По крайней мере, один из этих показателей должен быть включен наряду с традиционными шкалами, такими как HDRS или MADRS, которые иногда являются неоптимальными, поскольку они не оценивают атипичные симптомы, такие как гиперсомния и смешанные состояния [90], чтобы обеспечить всестороннее представление об эффектах лечения. Также рекомендуется использовать удобную для клинициста меру тяжести, такую как CGI-BP [91]. Рассмотрение новых шкал, таких как шкала оценки биполярной депрессии (BDRS), которая лучше отражает специфические для биполярного расстройства фенотипы, такие как смешанные состояния и атипичные черты, которые часто встречаются при расстройстве [92, 93], и цифровых медицинских инструментов для непрерывного мониторинга могут еще больше улучшить результаты.

Особого внимания заслуживают когнитивные нарушения, которые сохраняются у 50-70% пациентов и значительно ухудшают социально-профессиональную деятельность, качество жизни и прогноз. Эти нарушения, связанные с повышенным риском (гипо)маниакального рецидива и госпитализации в психиатрическую больницу, должны оцениваться даже после симптоматической ремиссии [94], как рекомендовано Целевой группой ISBD по когнитивным исследованиям [95]. Для охвата этой области важно использовать приемлемый когнитивный скрининг, такой как скрининг когнитивных нарушений в психиатрии (SCIP) [96, 97].

Важным соображением безопасности является стандартизированное определение “перехода” в манию или гипоманию, что повышает сопоставимость исследований и мета-анализов [98]. Пациентов, у которых происходит переход, не следует классифицировать как “реагирующих”, даже если их показатели тяжести депрессии улучшаются. Первичный результат должен быть сформулирован как улучшение состояния на одном полюсе заболевания без обострения на противоположном полюсе, что обеспечивает сбалансированные показатели эффективности и безопасности.

Важным моментом является то, что lumateperone не является широко доступным во многих регионах, и мы признаем это ограничение в текущем определении; как обсуждалось в других разделах, Целевая группа стремится в будущем разработать более клинически значимое определение TRBD, которое могло бы включать неэффективность лечения такими препаратами, как литий или lamotrigin.

Такой подход учитывает многогранный характер TRBD, способствуя значительному прогрессу в разработке стратегий лечения.

Хотя основной целью данной статьи является предоставление основанного на консенсусе определения TRBD, из проанализированной литературы и обсуждений экспертов вытекает несколько клинических соображений. Они не являются официальными клиническими рекомендациями, а скорее представляют собой потенциальное применение, которое может помочь в принятии клинических решений в реальных условиях (см. рисунки 1 и 2). Будущая публикация Целевой группы ISBD будет посвящена разработке более подробного консенсуса по ведению TRBD.

С диагностической точки зрения клиницистам рекомендуется обеспечить точность диагностики, исключить ошибочный диагноз биполярного спектра, сопутствующие психиатрические или медицинские заболевания и оценить строгое солюдение (adherence), дозировку и продолжительность лечения, прежде чем принимать решение о резистентности к лечению. Психосоциальные аспекты, включая раннюю травму, психосоциальные стрессоры, употребление психоактивных веществ и отсутствие социальной поддержки, также должны оцениваться в рамках комплексной оценки.

Предложенное здесь практическое определение TRBD — отсутствие реакции по крайней мере на два адекватных исследования методов лечения биполярной депрессии, основанных на фактических данных, - имеет значение для определения последовательности лечения. Фармакологические препараты первой линии (например, quetiapine, lurasidone, литий) должны быть надлежащим образом протестированы и оптимизированы, прежде чем переходить к комбинированным методам лечения. Дополнительные фармакологические препараты могут включать modafinil, pramipexole или гормоны щитовидной железы. Применение антидепрессантов следует применять только в отдельных случаях, особенно при депрессии II степени, и всегда в сочетании со стабилизаторами настроения. Исключение таких стабилизаторов настроения, как литий, lamotrigine и valproate, из этого определения, ориентированного на исследования, неоходимо интерпретировать не как отрицание их клинической ценности, а как отсутствие соответствующих данных исследований. Скорее, наша цель состоит в том, чтобы обеспечить оперативную основу для поддержки новых открытий и нормативной оценки новых методов лечения острой биполярной депрессии. Параллельно целевая группа ISBD в настоящее время работает над дополнительной рукописью, в которой будет предложено клинически ориентированное определение TRBD, более соответствующее концепции “трудноизлечимой биполярной депрессии”, основанное на реальной практике и приведенное в соответствие с международными рекомендациями по лечению. Эта предстоящая работа будет включать более подробные рекомендации относительно устойчивости к лечению, включая роль стабилизаторов настроения, комбинированную терапию и стратегии поддержания.

Для людей с тяжелой симптоматикой или острой склонностью к суициду следует рассмотреть возможность соматического лечения, такого как EST. Несмотря на растущее число данных, подтверждающих потенциальную эффективность rTMS при биполярной депрессии, в том числе у пациентов, устойчивых к лечению, важно отметить, что во многих странах rTMS по-прежнему не применяется по этим показаниям. Кроме того, доступ к ним может быть ограничен из-за нормативных, географических или связанных с затратами барьеров. Таким образом, хотя rTMS может представлять собой полезный дополнительный вариант в отдельных случаях, его применимость широко варьируется и должна рассматриваться в местном клиническом и нормативном контексте. Аналогичным образом, кетамин и эскетамин, обладающие появляющимися доказательствами быстрого антидепрессивного и противосуицидального действия, могут представлять собой эффективные методы лечения отдельных пациентов из группы высокого риска, хотя их доступность остается ограниченной.

Психотерапевтические вмешательства, включая когнитивно-поведенческую терапию (CBT), межличностную и социальную ритмотерапию (IPSRT) и структурированное психообразование, играют ключевую роль в лечении TRBD Это должно сопровождаться мерами, направленными на улучшение образа жизни, такими как соблюдение гигиены сна, регулярность суточного ритма, физическая активность и снижение употребления психоактивных веществ, что может косвенно улучшить стабильность настроения. Клиническая характеристика пациента может помочь в выборе из множества вариантов.

Наконец, клинический мониторинг с использованием проверенных инструментов (например, MADRS, HAM-D) необходим для оценки эффективности лечения с течением времени. Следует регулярно оценивать риск самоубийства; решения о дальнейшем лечении следует принимать в тесном сотрудничестве с пациентами путем совместного принятия решений.

Важным этическим соображением является то, что клиницисты и исследователи должны избегать практики преднамеренного "зацикливания" пациентов на неудачах лечения исключительно для того, чтобы соответствовать критериям включения в исследования по TRBD. Предлагаемое определение призвано обеспечить согласованность клинических испытаний и научных нормативов, а не отменять индивидуальное принятие клинических решений. Использование этой системы всегда должно основываться на заботе, ориентированной на пациента, совместном принятии решений и принципе терапевтической пользы.

Устойчивая к лечению биполярная депрессия остается серьезной проблемой из-за ее сложной природы и вариабельности определений в разных исследованиях. Несмотря на доступность различных фармакологических и немедикаментозных методов лечения, значительная часть пациентов продолжает испытывать постоянные депрессивные эпизоды, которые не поддаются стандартной терапии. Предлагаемое определение TRBD, в котором подчеркивается неспособность достичь значительного и устойчивого клинического ответа после двух последовательных одобренных фармакологических процедур, направлено на обеспечение ясности и последовательности во всех исследованиях. Это новое определение имеет решающее значение для повышения сопоставимости и убедительности клинических исследований и руководства разработкой новых, более эффективных стратегий лечения. Применяя этот стандартизированный подход, будущие исследования смогут лучше справиться со сложностями TRBD, что приведет к более надежным и целенаправленным клиническим испытаниям, которые в конечном итоге могут улучшить результаты лечения пациентов. Однако целевая группа ISBD по TRBD также признала, что, хотя строгое определение может помочь в клинических испытаниях, оно может быть слишком ограничительным в клинической практике, где психиатры часто полагаются на нестандартные методы лечения для лечения TRBD. Кроме того, люматеперон не является широко доступным во многих частях мира, и это может ограничить правильное применение текущего определения TRBD, особенно в отношении BD-II. Следует подчеркнуть, что, хотя предлагаемое определение TRBD согласуется с клиническими и нормативными соображениями, существует недостаточность эмпирических данных, свидетельствующих о том, что неудача двух последовательных испытаний атипичных нейролептиков повышает достоверность или прогностическую полезность диагноза. Таким образом, наши рекомендации следует рассматривать как основанные на консенсусе практические рекомендации, предназначенные для руководства будущими исследованиями и клинической характеристикой, а не как окончательно утвержденную конструкцию. Хотя литий и ламотриджин являются препаратами первой линии в соответствии с рекомендациями CANMAT-ISBD, их исключение из нашего определения отражает прагматическую направленность на одобренные методы лечения острой фазы биполярной депрессии, которые имеют убедительные доказательства. Роль этих агентов, особенно в стратегиях технического обслуживания и комбинирования, требует дальнейшего изучения и может быть интегрирована в будущие модели. Одной из ключевых задач Целевой группы в дальнейшем будет изучение того, как можно адаптировать это определение, чтобы оно лучше отражало реальные клинические задачи, обеспечивая его эффективное применение в повседневной практике для оптимизации ухода за пациентами и результатов лечения.