В 1920 году немецкий офтальмолог Theodor Axenfeld внёс значительный вклад в офтальмологическую генетику, описав смещённую вперёд и выступающую линию Швальбе, также известную как задний эмбриотоксон, с сопутствующими периферическими спайками радужной оболочки. Это сочетание признаков стало известно как аномалия Аксенфельда. Несколько лет спустя австрийский офтальмолог Herwigh Rieger расширил эти наблюдения, выявив более широкий спектр аномалий переднего сегмента глаза, включая задний эмбриотоксон, гипоплазию радужной оболочки, поликорию и коректопию — всё это в совокупности получило название «аномалия Ригера». Когда эти глазные аномалии наблюдались наряду с системными дефектами, такими как гипоплазия зубов, черепно-лицевой дисморфизм, аномалии пуповины, гипоспадия и дисфункция гипофиза, это состояние стало известно как синдром Ригера.

Современные молекулярные и генетические исследования объединили эти частично совпадающие состояния под более широким термином Axenfeld–Rieger Syndrome (ARS).

ARS включает в себя гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся дисгенезией переднего сегмента — аномалией развития передних структур глаза, — которая часто сопровождается системными пороками развития, затрагивающими черепно-лицевые, зубные, сердечные структуры и стенки брюшной полости.

Молекулярная основа ARS в первую очередь связана с мутациями в ключевых генах развития, включая PITX2 (4q25), FOXC1 (6p25), PAX6 (11p13), FOXO1A (13q14) и CYP1B1 (2p22.2). Эти гены кодируют факторы транскрипции, необходимые для дифференциации клеток нервного гребня и развития переднего отдела. Их нарушение приводит к разнообразным клиническим проявлениям, отражающим плейотропное действие этих генов во время эмбриогенеза.

Этиология ARS преимущественно генетическая, причем в большинстве случаев наследуется по аутосомно-доминантному типу (AD), характеризующемуся высокой пенетрантностью и вариабельной экспрессией. Было задействовано множество хромосомных локусов, включая участки на хромосомах 2, 4, 6, 9, 13, 18, и 21.

ARS 1-го типа (RIEG1; OMIM #180500) возникает в результате гетерозиготных мутаций в гене PITX2 на хромосоме 4q25. Это гомеобоксный фактор транскрипции, который управляет эмбриональным развитием глазных структур, зубов и черепно-лицевых тканей.

ARS 2-го типа (RIEG2; OMIM %601499) локализуется на хромосоме 13q14, хотя точный дефект гена остается неизвестным.

ARS типа 3 (RIEG3; OMIM #602482) возникает в результате гетерозиготных мутаций в гене FOXC1, расположенном на хромосоме 6p25.3. Ген FOXC1, также известный как forkhead box C1, кодирует транскрипционный фактор, регулирующий миграцию и дифференцировку клеток нервного гребня. Крупные делеции, охватывающие этот локус (синдром делеции 6pter–p24; OMIM #612582), приводят к фенотипам, схожим с классическим синдромом аутосомно-рецессивного наследования. В совокупности мутации FOXC1 и PITX2 вызывают примерно 25–30 % случаев синдрома ARS. Другие мутации, например в генах PAX6 или CYP1B1, приводят к атипичным или синдромальным проявлениям.

Функциональные исследования на животных подтвердили, что в структурах глаза, поражённых при синдроме ARS, таких как роговица и радужная оболочка, наблюдается интенсивная экспрессия FOXC1 и PITX2, что подтверждает их ключевую роль в морфогенезе переднего сегмента глаза. Редкие варианты, в том числе синдром De Hauwere, представляют собой фенотипические крайности одного и того же спектра развития с такими системными проявлениями, как гидроцефалия, гипертелоризм, тугоподвижность суставов и нейросенсорная глухота.

ARS — редкое генетическое заболевание, распространённость которого, по оценкам, составляет от 1 случая на 50 000 до 1 случая на 200 000 живорождённых. Заболевание не имеет гендерных или расовых предпосылок и в большинстве случаев проявляется как двустороннее поражение глаз. Хотя точная распространённость заболевания может быть недооценена из-за фенотипической изменчивости и недостаточной диагностики, достижения в области молекулярной диагностики позволили улучшить выявление случаев заболевания.

Патогенез синдрома ARS заключается в аномальной миграции, дифференцировке или развитии клеток нервного гребня (NCCs) на ранних стадиях эмбриогенеза. NCCs вносят значительный вклад в формирование таких структур глаза, как строма и эндотелий роговицы, трабекулярная сеть, ресничное тело и строма радужной оболочки.

Мутации в генах PITX2 и FOXC1 нарушают транскрипционные пути, регулирующие дифференцировку NCCs, что приводит к неполному или аномальному формированию угла передней камеры.

При нормальном развитии глаза первичный эндотелий, покрывающий роговицу, регрессирует, образуя четкую границу раздела роговицы. Нарушение этого процесса приводит к заднему эмбриотоксону и переднему смещению линии Швальбе. Аномальное прикрепление корня радужки к роговице приводит к коректопии и псевдополикории. Эти структурные пороки препятствуют оттоку внутриглазной жидкости, воздействуя на шлеммов канал и трабекулярную сеть, что предрасполагает пациентов к врождённой глаукоме. Помимо глаза, нарушение миграции нейроэктодермальных клеток может затрагивать и другие ткани, например вестибулокохлеарный ганглий, что объясняет связь синдрома ARS с сенсорной тугоухостью. Таким образом, синдром ARS представляет собой системную neurocristopathy, при которой нарушение миграции клеток NCC лежит в основе как глазных, так и системных проявлений.

Гистопатологические исследования показывают, что характерный признак — задний эмбриотоксон — соответствует смещённой вперёд линии Швальбе, которая иногда проявляется в виде периферического роговичного стромального бугорка, покрытого десцеметовой мембраной. Микроскопическое исследование глаз с синдромом сухого глаза показывает аномальное расщепление переднего сегмента, гипоплазию шлеммова канала, гипоцеллюлярную трабекулярную сеть и иридокорнеальные спайки. В некоторых случаях десцеметоподобная мембрана проникает от эндотелия роговицы через переднюю камеру к поверхности радужной оболочки, имитируя признаки иридокорнеального эндотелиального синдрома (ICE). Эти гистопатологические изменения отражают задержку развития переднего сегмента, что согласуется с основным дефектом тканей, происходящих из NCC.

Клинически синдром ARS проявляется целым рядом офтальмологических и системных нарушений. Глазные проявления обычно включают в себя задний эмбриотоксон (posterior embryotoxon), гипоплазию стромы радужной оболочки, коректопию, псевдополикорию, эктропион сосудистой оболочки и периферические передние синехии. Роговица обычно прозрачная, что отличает синдром ARS от таких заболеваний, как синдром ICE, который часто бывает односторонним и сопровождается отёком роговицы.

Глаукома — наиболее серьёзное глазное осложнение, развивающееся примерно в 50 % случаев. Заболевание может проявиться при рождении или в детстве и сопровождаться такими симптомами, как светобоязнь, слезотечение, буфтальм и увеличение диаметра роговицы.

Системные проявления включают аномалии зубов (гиподонтия, микродонтия, олигодонтия), гипоплазию верхней челюсти, телекантус, гипертелоризм, широкую переносицу и избыток кожи в области пупка. Другие сопутствующие заболевания включают гипоспадию, пупочную грыжу, аномалии гипофиза, пороки сердца и аномалии скелета, такие как врождённый вывих бедра. Сочетание этих признаков требует комплексного междисциплинарного обследования.

Гониоскопия (Gonioscopy) играет ключевую роль в оценке синдрома ARS, выявляя выраженную линию Швальбе, переднее прикрепление радужной оболочки и широкие или нитевидные отростки радужной оболочки. Дополнительные методы визуализации, такие как оптическая когерентная томография переднего сегмента (ASOCT), пахиметрия роговицы, анализ головки зрительного нерва и тестирование полей зрения, помогают контролировать прогрессирование глаукомы. Учитывая мультисистемный характер ARS, оценка должна выходить за рамки офтальмологических данных. Аудиологическое тестирование, эхокардиография, МРТ головного мозга и оценка развития нервной системы необходимы, особенно для людей с хромосомными микроделециями в области 6p25 или 4q25. Раннее выявление глаукомы с помощью периодического мониторинга внутриглазного давления имеет решающее значение для предотвращения необратимой потери зрения.

Уход за пациентами с аутосомно-рецессивным синдромом индивидуален и осуществляется мультидисциплинарно, с упором в первую очередь на контроль глаукомы и коррекцию системных нарушений.

Медикаментозная терапия глаукомы, включающая бета-блокаторы, ингибиторы карбоангидразы и аналоги простагландинов, часто оказывается неэффективной. Детям младше 2 лет следует избегать применения альфа-агонистов (например, brimonidine) из-за угнетения центральной нервной системы.

Часто требуется хирургическое вмешательство. Применяются такие процедуры, как трабекулотомия, трабекулэктомия с применением митомицина-С, комбинированная трабекулотомия–трабекулэктомия или имплантация дренажных устройств для лечения глаукомы. Часто требуется несколько вмешательств для поддержания долгосрочного контроля внутриглазного давления. Циклодеструктивные процедуры (например, диодная лазерная циклофотокоагуляция) применяются в рефрактерных случаях. Не связанные с глазами проявления могут потребовать ортодонтического, челюстно-лицевого, кардиологического или эндокринологического лечения, что подчеркивает важность скоординированной помощи.

Дифференциальная диагностика включает в себя несколько врожденных или приобретенных заболеваний переднего сегмента: Иридокорнеальный эндотелиальный синдром (ICE) — одностороннее поражение у женщин среднего возраста с «побитым бронзой» эндотелием и прогрессирующей атрофией радужной оболочки. Иридошизис — расщепление стромы радужной оболочки, как правило, в нижней части.

Аномалия Петерса — помутнение центральной части роговицы с иридокорнеальными или лентикулокорнеальными спайками. Аниридия — рудиментарная радужная оболочка, часто с глаукомой и гипоплазией фовеа.

Окулодентодигитальная дисплазия — мутации в гене GJA1, связанные с микрокорнеей, микрофтальмией и синдактилией. Врождённый эктропион сосудистой оболочки глаза — передний пигментный эпителий радужной оболочки виден на краю зрачка.

Эктопия хрусталика и зрачка — мутация ADAMTSL4 характеризуется противоположным смещением зрачка и хрусталика.

Прогноз при синдроме ARS значительно варьирует в зависимости от тяжести поражения глаз и организма в целом. Зрительный прогноз в целом благоприятный при отсутствии глаукомы. Однако при развитии глаукомы она часто становится рефрактерной и требует многократных операций. Несвоевременная диагностика может привести к повреждению зрительного нерва, амблиопии или даже слепоте. Системные проявления, в частности нарушения работы сердца или эндокринной системы, могут ещё больше ухудшить общее состояние.

Наиболее серьёзным осложнением является глаукома, которая развивается почти у половины всех пациентов с синдромом ARS. Она может проявиться в младенчестве или в более позднем возрасте, а её тяжесть коррелирует со степенью дисгенезии угла передней камеры. Другие осложнения включают амблиопию, нейросенсорную тугоухость и врождённые пороки сердца (особенно у носителей мутации FOXC1). При отсутствии лечения в тяжёлых случаях может развиться фтизис глаза или болезненная слепота.

Обучение пациентов и членов их семей крайне важно. Людей следует информировать о пожизненном риске развития глаукомы и необходимости регулярного офтальмологического наблюдения. Генетическое консультирование рекомендуется для семей, в которых есть больные, учитывая аутосомно-доминантный тип наследования и 50-процентный риск передачи заболевания.

Пациентам с пороками развития зубов и лица рекомендуется как можно раньше обратиться к челюстно-лицевым и ортодонтическим специалистам для оптимизации функций и внешнего вида.

Для эффективного лечения синдрома ARS требуется междисциплинарный командный подход. Сотрудничество между офтальмологами, оптометристами, генетиками, стоматологами, эндокринологами и врачами общей практики обеспечивает раннее выявление и комплексное лечение. Для облегчения коммуникации между специалистами рекомендуется использовать единый термин «синдром Аксенфельда — Ригера».

Синдром Аксенфельда–Ригера является ярким примером того, как одно генетическое нарушение в регуляции транскрипции эмбриона может отразиться на многих системах органов. Его исследование подчеркивает важность понимания развития единого глазного и системного морфогенеза — соединяющее офтальмологию, генетику и эмбриологию. Хотя глаукома по-прежнему представляет наибольшую угрозу для зрения при аутосомно-рецессивных заболеваниях, своевременная диагностика и междисциплинарное лечение могут значительно улучшить состояние пациентов.

Помимо клинической бдительности, аутосомно-рецессивные заболевания требуют более глубокого осмысления взаимосвязи между генотипом и фенотипом, напоминая как врачам, так и исследователям, что редкие заболевания часто проливают свет на универсальные биологические принципы.

Продолжающиеся исследования в области молекулярной генетики и биологии развития могут однажды привести к появлению прецизионных методов лечения, которые восстанавливают нормальную клеточную сигнализацию и предотвращают каскад дисгенеза, характерный для этого удивительного и сложного синдрома.