В 1951 году Денис Ли (Denis Leigh) описал новое клинико-невропатологическое явление, впоследствии названное синдромом Leigh. Это описание было основано на анамнезе и невропатологическом обследовании 7-месячного ребенка, который умер от состояния, включавшего сонливость, снижение потребления пищи, повышенную потливость, атрофию зрительного нерва, глухоту, спастическую тетраплегию, прогрессирующую энцефалопатию и гипертермию. При вскрытии были обнаружены макроскопические и микроскопические повреждения головного мозга. Эти повреждения были обнаружены билатерально и симметрично в таламусе, задней части ствола мозга и задних отделах торакальных части спинного мозга. Микроскопический анализ поражений выявил интенсивную пролиферацию капилляров и глиоз со значительным уменьшением количества нейронов, но с относительной сохранностью астроцитов, о чем не было известно [1] (рис. 1).
МРТ анализ позволило выделить эти очень характерные поражения в 1990-х годах, с описанием специфических рентгенологических аномалий на МРТ [2]. Эта анатомо-рентгенологическая и клиническая взаимосвязь привела к разработке простого определения синдрома Leigh. Согласно последнему опубликованному определению [3], диагноз ставится либо на основании наличия специфических анатомопатологических отклонений при вскрытии, либо на основании ассоциации прогрессирующего неврологического заболевания и специфических нейрорадиологических поражений, связанных с поражением ствола головного мозга и базальных ганглиев.
Синдром Leigh, или подострая некротизирующая энцефаломиелопатия, является наиболее распространенным митохондриальным заболеванием. Хотя точная патофизиология синдрома Leigh остается неясной, общепризнано, что речь идет о митохондриальной патологии, в основном связанной с повреждением дыхательной цепи митохондрий, комплекса пируватдегидрогеназы и накоплением токсичных для митохондрий метаболитов.
Митохондрии - это клеточные органеллы, которые можно сравнить с "энергетической установкой", поскольку они способствуют выработке необходимого количества АТФ (аденозинтрифосфата). Митохондрии не фиксированы во времени и пространстве, и пул митохондрий внутри клетки подвержен циклам слияния/деления, что обеспечивает восстановление и размножение митохондрий [4]. Количество митохондрий в клетке варьируется от ткани к ткани. Их больше в энергоемких тканях (печень, мышцы, мозг).
Это производство энергии зависит от последовательности ключевых этапов в митохондриях: бета-окисления жирных кислот, цикла Кребса и окислительного фосфорилирования через дыхательную цепь митохондрий (MRC).
Все комплексы CRM находятся под двойным генетическим контролем, главным образом ядерного генома, но также и митохондриальной ДНК (мтДНК). Митохондриальный геном представляет собой двухцепочечную кольцевую молекулу ДНК, состоящую из 16 569 пар оснований, расположенную в митохондриальном матриксе. Каждая митохондрия содержит несколько молекул мтДНК. Во-первых, мтДНК наследуется от матери. Женщины передают свою мтДНК своим детям, в то время как мужчины теоретически этого не делают. Во-вторых, во время митоза митохондрии случайным образом распределяются между дочерними клетками (митотическая сегрегация). Ядерные гены кодируют белки, участвующие в функционировании CRM (сборке и поддержании различных комплексов, трансляции в митохондриях, поддержании и стабильности мтДНК, репликации и восстановлении мтДНК, биогенезе митохондрий). Ядерные мутации передаются по менделевскому принципу наследования.
Согласно результатам недавнего международного семинара (PMID 37 541 860), термин "Синдром спектра Leigh" (LSS) включает в себя как синдром Leigh, так и синдром, подобный Leigh, также известный как подострая некротизирующая энцефаломиелопатия, является наиболее часто наблюдаемым фенотипом первичного митохондриального заболевания у детей. Магнитно-резонансная томография (МРТ) обычно характеризуется двусторонними и симметричными поражениями базальных ганглиев, таламуса, ствола головного мозга и различной ассоциацией с поражением белого вещества и спинного мозга. Синдром, подобный синдрому Leigh, часто используется, когда клинические и другие признаки убедительно указывают на синдром Leigh но не соответствуют строгим диагностическим критериям из-за атипичных (например, асимметричных поражений) или нормальных результатов нейровизуализации, отсутствия признаков нарушения энергетического обмена, атипичной невропатологии и/или неполного обследования. Таким образом, LSS является предпочтительной терминологией, охватывающей как синдромы Leigh так и синдромоподобные состояния, и будет использоваться на протяжении всего этого отчета.
С эпидемиологической точки зрения синдром Leigh является редким заболеванием, частота которого составляет 1/40 000 рождений в Австралии [5], 1/34000 - в Швеции [6].
Соотношение полов составляет 1,7 мужчины на 1 женщину [5,7,8].
Это заболевание распространено повсеместно во всех этнических группах. Однако некоторые генетические подтипы гораздо более распространены в определенных популяциях. Мутация SUCLA2, ассоциированная с синдромом Leigh встречается в популяции Фарерских островов с частотой 1/1700 рождений [9]. Как и мутация-основатель, SLSJ- Cox, вызывающая синдром подобный Leigh Эта мутация обнаружена в гетерозиготном состоянии у 1 из 23 человек в популяции франко-канадцев, проживающих вокруг озера Сагеней [10].
Section snippets
Methodology
Настоящая статья включает в себя часть библиографических данных, проанализированных для составления “национальных протоколов диагностики и лечения заболеваний” (PNDS). Это справочные документы по передовой практике в области редких заболеваний. Цель PNDS - разъяснить заинтересованным специалистам оптимальные методы диагностики и лечения, а также лечения пациентов, страдающих данным редким заболеванием.
Авторы проводят критический анализ и обобщение соответствующих медицинских и научных данных ...
1Circumstances of discovery
Диагноз синдрома Leigh чаще всего ставится при наличии прогрессирующих неврологических симптомов, которые развиваются при рецидивах и проявляются в первые несколько лет жизни.
Чаще всего, но не всегда, провоцирующий фактор обнаруживается до регресса. Наиболее частыми причинами, о которых сообщается, являются инфекционные заболевания, даже если они тривиальны (все вирусы), или нарушения обмена веществ (голодание или хирургическое вмешательство).
В целом, типичной картиной является ситуация с ребенком в возрасте до одного года, которому во время инфекционных или стрессовых событий требуется лечение с учетом конкретной причины...
Хотя ни одно специфическое лечение не доказало своей эффективности при всех синдромах Leigh некоторые этиологии поддаются специфическому лечению. Единственная возможная терапия, которая должна быть протестирована до молекулярного подтверждения, - это высокие дозы В1 и В8 (10-15 мг/сут каждого) для лечения возможного дефекта SLC19A3. (Таблица 6, [[38-[40]])
4.2 Comprehensive care...
Синдром Leigh или подострая некротизирующая энцефаломиопатия, - прогрессирующее неврологическое заболевание, характеризующееся нейрорадиологическими поражениями, особенно в стволе головного мозга и базальных ганглиях. Генетическая диагностика включает в себя ряд мутаций (16 митохондриальных генов и более сотни ядерных генов). При отсутствии специального лечения естественное течение синдрома Leigh носит уничижительный характер, с острыми эпизодами неврологического ухудшения, приводящими к полигандикапии и прогрессирующему снижению когнитивных способностей.
