Число редких заболеваний (RDs), распространенность которых в Европейском союзе (ЕС) составляет менее 5 на 10 000 человек [1], в настоящее время, по оценкам, превышает 10 000 [2]. Совокупная распространенность RDs среди населения, по оценкам, составляет от 3,5% до 5,9%, что составляет от 263 до 446 миллионов пациентов во всем мире, а верхняя граница, по оценкам, составляет 36 миллионов только в ЕС [3]. Медицинское обслуживание пациентов с RDs является сложной задачей из-за необходимости облегчения (системных) симптомов и лечения сопутствующих заболеваний (включая инфекцию). Иногда это представляет собой единственную стратегию медицинского вмешательства, поскольку у подавляющего большинства (примерно от 94% до 95%) пациентов с RDs отсутствует одобренное лечение, изменяющее прогноз [4]. Анализ тенденций показывает, что пациентам с более редкими заболеваниями назначается больше лекарств, и в то же время лекарственные препараты не так часто используются среди населения в целом. Это дополнительно усложняет существующие системы рекомендаций по лечению — модели обучения на основе больших данных, — которые являются инструментами поддержки терапевтических решений клинициста, что приводит к снижению их точности в случае пациентов с RDs [5]. Таким образом, пациенты с RDs подвержены полипрагмазии и подвергаются повышенному риску причинения вреда из-за потенциально неточных клинических решений, что увеличивает риск возникновения межлекарственных взаимодействий [6].

1α,25-гидроксилированная активная гормональная форма витамина D₃—calcitriol (1,25(OH)₂D₃) проявляет свою активность главным образом посредством взаимодействия с рецептором витамина D (VDR). Этот член семейства ядерных рецепторов стероидных гормонов подвергается гетеродимеризации с ретиноидными X-рецепторами (RXR) после активного связывания с витамином D. Комплекс рецептор-лиганд изменяет экспрессию генов-мишеней в широком спектре уникальных локусов, что приводит к изменениям уплотнения хроматина и усилению или ослаблению регуляции транскрипции генов [7]. Широкий спектр биологических функций, выполняемых витамином D, включает регуляцию кальциевого и фосфатного обмена, модуляцию клеточной пролиферации и дифференцировки, регуляцию врожденного и адаптивного иммунитета, а также антиоксидантный эффект [8,9]. Эта плейотропная роль витамина D отражается в экспрессии VDRs в клетках иммунной системы (включая моноциты, макрофаги, дендритные клетки и популяции Т-лимфоцитов), остеопрогениторных клетках, остеобластах, остеоцитах, хондроцитах, слизистой оболочке кишечника, бета-клетках поджелудочной железы, почечных канальцах, бронхах, щитовидной железе, паращитовидных железах., секреторные клетки предстательной железы и эпителия кожи, а также клетки зародышевой линии [10]. Прогормональная форма витамина D образуется в результате употребления с пищей (включая альтернативную и функционально эквивалентную форму витамина D2) или синтеза из 7-дегидрохолестерина в коже под воздействием ультрафиолетовых лучей с длиной волны UVB. Он транспортируется в крови в связанном виде с белком-носителем, связывающим витамин D (DBP), для последующего гидроксилирования гидроксилазами семейства CYP в 25-м и α1-м положениях, главным образом в печени (CYP2R1, 3A4, 27A1) и почках (CYP27B1) соответственно, или при локальном гидроксилировании тканей. системы [11,12]. Метаболизм витамина D и широкий спектр его физиологических функций обсуждались в литературе в ходе многочисленных клинических исследований и обзоров.

Дополнительное бремя, связанное с основным заболеванием, присущим пациентам с RDs делает их еще более уязвимыми к дефициту витамина D по сравнению с населением в целом, которое уже испытывает дефицит [13]. Помимо общего ухудшения питания (включая нарушение всасывания жиров и жирорастворимых витаминов) и состояния (включая истощение жировых запасов), пациенты с RDs могут быть склонны к меньшему воздействию солнечного света (из-за ограничения подвижности, повязок, покрывающих значительную площадь кожи [14], или строгого избегания пребывания на солнце), нарушение гидроксилирования витамина D при системных RDs, таких как муковисцидоз [15], или локальное нарушение функции цитохрома в пораженных органах при RDs печени [16], последствия назначенных лекарств, таких как глюкокортикоиды [17], или несоблюдение режима приема пищевых добавок.

Цель данной статьи — представить краткое изложение существующего клинического консенсуса и широкий обзор литературы о значении статуса витамина D для ряда показателей RDs— показателей органов, участвующих в метаболизме витамина D — кожи (буллезный эпидермолиз-EB, ORPHA:303, ORPHA:304, ORPHA:305; morphea ORPHA:90289), печени (аутоиммунный гепатит—AIH, ORPHA:2137; первичный билиарный холангит —PBC, ORPHA:186; первичный склерозирующий холангит —PSC, ORPHA:171) и почек (синдром Альпорта, ORPHA:63; болезнь Фабри, ORPHA:324). Рассматривается муковисцидоз, как представитель системной модели RD, в которой рассматриваются проблемы, связанные с потреблением витамина D с пищей, его всасыванием и метаболизмом, включая снижение воздействия солнечного света, влияние лекарств и изменение гидроксилирования (cystic fibrosis—CF, ORPHA: 586).

Кроме того, кратко описывается текущее состояние знаний об известных иммунорегуляторных функциях витамина D в связи с нарушением иммунной регуляции при RD. Наконец, критически анализируется литература о возможных лекарственных взаимодействиях с добавками витамина D в связи с полипрагмазией у пациентов с RD.

Ниже, в таблице 1, представлен список последних клинических исследований (без опубликованных результатов), в которых витамин D использовался в качестве меры воздействия или исхода. Исследования CF с опубликованными результатами представлены отдельно в соответствующем разделе.

Table 1. Clinical trials in discussed RDs in the vitamin D category (intervention and/or outcome)—no results posted.

Буллезный эпидермолиз (EB) относится к группе наследственных заболеваний, вызывающих образование волдырей на коже, с широким спектром причинных мутаций генов (включая эпидермальные кератины или коллаген VII типа), вызывающих механическую хрупкость тканей. В то время как EB серьезно негативно влияет на качество жизни пациентов (QoL), в уходе за пациентами используются различные перевязочные материалы, включая лекарственные средства для усовершенствованной биологической терапии (ATMPS) [18].

Рецессивный дистрофический EB (RDEB) и переходный EB (JEB) являются особенно тяжелыми формами заболевания, связанными с хроническими ранами и вторичным системным поражением [19]. При этих генерализованных формах EB ухудшение состояния костной ткани является сопутствующим осложнением, причем как высокие показатели тяжести заболевания по Бирмингемской шкале, так и низкий уровень 25(OH)D в сыворотке крови указывают на связь с низкой костной массой. Rodari и соавт. была обнаружена значимая корреляция между поверхностной минеральной плотностью костной ткани и двумя вышеупомянутыми клиническими параметрами в группе наблюдения из 20 детей с EB [20]. Yuniati и др. сообщалось о случае рахита и остеомаляции у 21-летней женщины с тяжелыми проявлениями EB. Измеренный уровень 25(OH)D свидетельствовал о серьезном дефиците и составлял 8,6 нг/мл. Пациентке назначали 5000 МЕ витамина D один раз в день и увлажняющий крем на основе керамидов в течение 6 месяцев, что привело к уменьшению количества волдырей на коже и отсутствию новых поражений в течение периода наблюдения [21]. Пациенты с EB с ранних лет подвержены дефициту витамина D из-за ограниченной подвижности и воздействия естественного ультрафиолетового излучения, неправильного питания, повязок, покрывающих значительные участки кожи, низкой вкусовой привлекательности пищевых добавок, их стоимости и несоблюдения режима приема. В педиатрическом популяционном исследовании, проведенном Yerlett и соавт. с участием 24 пациентов с RDEB, у 54% из них наблюдался дефицит витамина D, который был устранен путем начала или увеличения приема добавок у 69% этих детей. В остальных четырех случаях сохранялось несоблюдение диеты, а также дефицит витамина D. Было обнаружено, что необходимая доза для поддержания достаточного уровня витамина D увеличивается с возрастом и в три раза превышает норму для населения в целом.

В когортном исследовании с участием 200 пациентов, проведенном Reimet и соавт., дефицит витамина D был выявлен у 67% пациентов с RDEB и 76% пациентов с JEB, наряду с высокой распространенностью дефицита цинка (55% и 94% соответственно) и селена (32% и 75% соответственно), при значимой корреляции низкого уровня избыточный вес при RDEB сочетается с низким уровнем цинка и витамина D в сыворотке крови. Эти нарушения в питании наблюдались у детей уже на втором году жизни и проявлялись, несмотря на соблюдение рекомендованных пищевых добавок.

В рамках недавно опубликованной инициативы, предпринятой в январе 2024 года DEBRA International (ведущей сетью по защите интересов и поддержке пациентов сEB), были опубликованы предлагаемые рекомендации по клинической практике (CPG) для EB, которые положили начало долгосрочному процессу выработки консенсуса по CPG, ориентированному на неонатальную популяцию. Эксперты DEBRA International совместно рекомендуют контролировать уровень железа, цинка, витамина К и витамина D у пациентов с большими кровоточащими ранами. Они настоятельно рекомендуют рассмотреть возможность профилактического приема поливитаминных и минеральных добавок, подчеркивая при этом, что потребность в витаминах у детей с EB может составлять 150-200% от рекомендуемой суточной нормы для населения в целом [22]. Таким образом, EB функционирует как примерная модель для определения проблем со статусом витамина D, связанных с RDs кожи, и как модель для экспертных действий, которые должны быть предприняты по этой теме.

Морфея (локализованная склеродермия) - аутоиммунное заболевание, характеризующееся воспалением и склерозом кожи и нижележащих тканей, с рецидивами обострений, приводящими к необратимым повреждениям (включая потерю тканей и пигментации). При этом заболевании отсутствуют аутоантитела, специфичные для системного склероза, несмотря на схожую гистологию. В настоящее время постулируется многофакторная этиология, включающая нарушение регуляции иммунных и фиброзных путей [23].

Morphea представляет интерес в контексте витамина D, поскольку некоторые исследования показывают, что местные аналоги витамина D (calcipotriol) являются одним из вариантов лечения, приводящим к значительному уменьшению эритемы, диспигментации, телеангиэктазий и уплотнений, независимо от того, используются ли они в дополнение к местным стероидам или в качестве монотерапии. Некоторые исследования дополняют терапию этим лекарственным средством фототерапией. Сохраняется потребность в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [24]. С другой стороны, исследование "случай-контроль", проведенное Yildirim и соавт. исследование morphea не выявило взаимосвязи между полиморфизмами VDR, уровнем витамина D в сыворотке крови, подтипом заболевания, возрастом начала заболевания и реакцией на лечение [25].

Печень играет ключевую роль в регуляции активности витамина D в организме, поскольку именно в ней cholecalciferol гидроксилируется в 25-м положении до прогормона calcifediol, который затем подвергается дальнейшей ферментативной модификации в почках или местных тканевых системах. Кальцифедиол (25(OH)D) является основной формой витамина D, содержание которого определяется при оценке его содержания в сыворотке крови (его концентрация находится в диапазоне нг/мл, в отличие от пг/мл в случае 1,25(OH)D). Его можно рассматривать как производное от функции печени. Таким образом, патологии печени часто вызывают дефицит витамина D, в то время как такой дефицит может еще больше усугубить последствия основного заболевания. Тремя RDs при которых была показана взаимосвязь с уровнем витамина D, являются первичный билиарный цирроз печени (PBC), первичный склерозирующий холангит (PSC) и аутоиммунный гепатит (AIH) [26].

PBC - это заболевание, при котором мелкие желчные протоки печени подвергаются прогрессирующему разрушению, что приводит к накоплению желчи, холестазу, затем воспалению и, в конечном счете, циррозу. При PBC уровень витамина D ниже 50 мкмоль/л связан с более высоким риском развития цирроза печени и повышенной смертностью. С помощью многофакторного менделевского рандомизационного анализа более 12 000 пациентов дефицит витамина D был идентифицирован как независимый причинный фактор развития PBC [27]. Другое исследование подтвердило значительно более высокую частоту трансплантаций печени и смертность, связанную с печенью, у пациентов с дефицитом витамина D. В этом исследовании повышение уровня витамина D в сыворотке крови на 1 мкмоль/л было связано со снижением на 3% случаев, связанных с печенью [28]. Исследования также показали повышение уровня печеночных ферментов, снижение уровня альбумина и более низкие гистологические показатели у пациентов с дефицитом. Это объясняется ролью витамина D в снижении экспрессии коллагена I и III и повышении активности металлопротеиназ, а также его иммуномодулирующим действием, снижающим высвобождение провоспалительных цитокинов. Кроме того, витамин D уменьшает активацию звездчатых клеток печени и, как следствие, фиброз. Кроме того, все исследования указывают на то, что дефицит витамина D вызывает снижение реакции на ursodeoxycholic кислоту, которая является препаратом первого выбора при лечении PBC [29]. Это может быть связано с синергическим эффектом обоих веществ в иммуномодуляции, который отсутствует у пациентов с дефицитом. Однако не существует руководящих принципов относительно приема витамина D при PBC, и поэтому трудно изучить роль добавок в прогрессировании заболевания на больших выборках населения.

При PBC как мелкие внутренние, так и внепеченочные желчные протоки разрушаются в результате механизмов, которые считаются аутоиммунными. Следует отметить роль витамина D в развитии псориаза, поскольку он оказывает подавляющее действие на Т-лимфоциты, которые накапливаются вокруг склеротических протоков и усиливают воспаление. Как и в случае с PBC, дефицит витамина D коррелирует с более высокой частотой заболеваний печени, необходимостью трансплантации и, в конечном счете, смертностью, и одно исследование указывает на серьезный дефицит менее 25 мкмоль/л как на независимо коррелирующий фактор. Примечательно, что пациенты, у которых сохранялся дефицит витамина D в течение всех измеренных периодов времени, имели в два раза более высокий риск неблагоприятных клинических исходов для печени. Однако было обнаружено, что дефицит витамина D, с учетом сопутствующих факторов, не влияет на развитие злокачественных новообразований гепатобилиарной системы [30]. Как и в случае с PBC, в настоящее время не существует рекомендаций по применению пищевых добавок.

AIH - это заболевание, характеризующееся воспалением печени, которое в конечном итоге может привести к печеночной недостаточности и циррозу. При AIH витамин D оказывает положительное воздействие с помощью геномных и негеномных механизмов. Геномный механизм заключается в повышении внутриклеточной активности Ca²⁺ и ДНК-полимеразы, а также в усилении регуляции экспрессии ферментов CYP450, способствующих детоксикации [31]. Витамин D также снижает уровень Toll-подобных рецепторов (TLR) и увеличивает экспрессию CTLA-4 и IL-10, которые ингибируют пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов и благоприятствуют популяции регуляторных Т-клеток [32]. И наоборот, негеномный эффект на AIH заключается в ингибировании презентации MHCII иммунными клетками, что оказывает положительное влияние на уменьшение воспаления. Кроме того, витамин D снижает выработку INF-гамма, защищает гепатоциты от окислительного стресса, снижая выработку активных форм кислорода, и повышает уровень внутриклеточного глутатиона, выступая в качестве дополнительного барьера от окисления [33]. Однако, как и в случае с двумя предыдущими заболеваниями, нет ни доказанной связи между повышением уровня витамина D в сыворотке крови и снижением распространенности заболевания, ни каких-либо рекомендаций по добавлению витамина D при AIH.

При редких заболеваниях печени низкий уровень витамина D в сыворотке крови связан с ухудшением прогноза и повышением смертности из-за его иммуномодулирующих и антифибротических свойств. Однако причинно-следственная связь до сих пор не доказана, и поэтому по-прежнему трудно определить, являются ли недостатки результатом продолжающегося болезненного процесса или они предшествуют развитию заболевания и способствуют ему. Кроме того, отсутствуют рекомендации, касающиеся режима, доз и частоты приема добавок витамина D.

Почки играют решающую роль на последнем этапе синтеза биологически активной гормональной формы витамина D путем гидроксилирования 25-гидроксихолекальциферола в положении 1α до 1α,25-дигидроксихолекальциферола под действием фермента 1-α-гидроксилазы, который присутствует в проксимальных канальцах. Оттуда гормон транспортируется к целевым участкам организма через кровоток. Кроме того, фермент 24-гидроксилаза также активен в почках и действует противоположным образом, уменьшая количество активного витамина D3 в случае его избытка [34]. Таким образом, если функция почек нарушена, это может повлиять на уровень витамина D и часто проявляется в виде дисбаланса кальций–фосфатного гомеостаза [35].

Одним из заболеваний почек, которое связывают с дефицитом витамина D, является синдром Альпорта. Это генетическое заболевание связано с мутацией в гене, кодирующем коллаген IV, что, в свою очередь, вызывает его отложение в мембране клубочков, которая затем не может адекватно выполнять свою фильтрующую функцию, что в конечном итоге приводит к почечной недостаточности [36]. Эта дисфункция почек также влияет на уровень витамина D и электролитов. По мере прогрессирования заболевания витамин гидроксилируется менее эффективно, а фосфаты накапливаются из-за неэффективной экскреции, что приводит к повышению уровня паратгормонов и ускорению обмена костной ткани в качестве компенсаторного механизма для увеличения доступности кальция. Таким образом, синдром Альпорта может иметь серьезные проявления, связанные со скелетной системой, и в одном исследовании сообщалось о серьезных челюстно-лицевых осложнениях этого заболевания [37]. Таким образом, парикальцитол, активный аналог витамина D, был рекомендован для лечения синдрома Альпорта (и хронических заболеваний почек в целом), поскольку было показано, что он снижает смертность, ингибируя высвобождение ренина и, таким образом, оказывая положительное влияние на сердечно-сосудистую систему [38].

Другим RD с поражением почек является болезнь Фабри, которая относится к семейству лизосомальных болезней накопления и наследуется по Х-сцепленному типу. При болезни Фабри наблюдается дефицит альфа-галактозидазы, которая отвечает за деградацию сфинголипидов. Это приводит к их накоплению в клетках и, в случае почечной системы, вызывает протеинурию, прогрессирующую потерю функции и, в конечном счете, почечную недостаточность, которая часто является причиной смерти [39]. Среди пациентов с болезнью Фабри дефицит витамина D является распространенным явлением и, по оценкам, составляет 73%. Это усугубляется тем фактом, что симптомы часто ухудшаются при воздействии солнечного света, что заставляет пациентов избегать его. У пациентов с дефицитом витамина D уровень протеинурии выше, как и осложнения, связанные с другими системами организма. Было высказано предположение, что витамин D играет непосредственную роль в регуляции функции почек и скорости клубочковой фильтрации. В исследовании на мышах, страдающих сахарным диабетом, отключение рецептора витамина D приводило к утолщению клубочковой мембраны и увеличению протеинурии [40]. Прием витамина D у пациентов с диабетической нефропатией вызывал уменьшение остаточной альбуминурии [41]. Кроме того, низкий уровень витамина D также был связан с плохим течением сердечно-сосудистой системы при болезни Фабри, поскольку сердце является еще одним органом, пораженным этим заболеванием [42]. Таким образом, хотя не существует рекомендаций относительно потребления витамина D при болезни Фабри, можно предположить, что пищевые добавки могут быть полезны пациентам.

Муковисцидоз (CF) — это заболевание, поражающее трансмембранный канал переноса хлоридов - регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), присутствующий в эпителиальных клетках многих жизненно важных органов. Дефицит витамина D присутствует у до 90% пациентов, страдающих муковисцидозом, несмотря на прием добавок, и объясняется плохим усвоением жира из-за экзокринной недостаточности поджелудочной железы, ограниченного воздействия солнечного света и изменений в процессе гидроксилирования в организме [43]. Даже с помощью заместительной терапии панкреатическими ферментами дефицит часто не удается уменьшить, а воздействие солнечного света затруднено из-за фоточувствительности к антибиотикам, которые регулярно принимаются для профилактики или лечения инфекции [44]. Другие лекарственные препараты в схемах лечения муковисцидоза усиливают метаболизм витамина D, что приводит к более быстрому выведению [45].

Важнейшим механизмом, благодаря которому витамин D может играть положительную роль при муковисцидозе, является повышение экспрессии кателицидина, антимикробного пептида, который снижает частоту и тяжесть бактериальной пневмонии, часто встречающейся у пациентов с муковисцидозом [46]. И наоборот, бактериальные инфекции также могут повышать активность α1-гидроксилазы и, следовательно, уровень концентрации витамина D в сыворотке крови путем активации TLR на макрофагах [47]. Витамин D также оказывает положительное влияние на функцию легких и связан с повышением FEV1 и FVC. Это может быть связано с уменьшением воспаления, уменьшением частоты бактериальных инфекций и усилением ремоделирования дыхательных путей после легочных обострений [48]. Кроме того, дефицит витамина D связан со снижением индекса легочного клиренса - показателя дыхательного объема легких, который особенно эффективен для оценки функции легких у детей и подростков [49].

Системы органов, помимо легких, также страдают от снижения уровня витамина D у пациентов с муковисцидозом. Плотность костной ткани у этих пациентов ниже, что приводит к более высокой распространенности остеопороза и переломов, которые, по оценкам, составляют около 20%, из-за вторичного гиперпаратиреоза и повышенной резорбции кальция из костей [50]. Дефицит витамина D также связан с более высокой частотой развития диабета, связанного с муковисцидозом, в то время как более высокие уровни витамина D, как было показано, снижают риск этого сопутствующего заболевания [51].

При CF существуют исчерпывающие рекомендации, касающиеся как целевых уровней витамина D, так и способа приема добавок с учетом возраста пациентов. Фонд по борьбе с муковисцидозом рекомендует пациентам с муковисцидозом иметь уровень витамина D в сыворотке крови не менее 30 мкг/л и измерять его ежегодно, предпочтительно зимой. Следует дополнительно принимать витамин D в виде холекальциферола, витамина D3, в начальной дозе 800-1000 IU в день, которая может быть увеличена до 10 000 IU в день. Кроме того, предлагается использование ультрафиолетовых ламп, но это не входит в официальные рекомендации и зависит от индивидуальных клинических решений [52]. Однако, несмотря на наличие этих рекомендаций, дефицит, даже при тяжелых уровнях менее 20 мкг/л, по-прежнему широко распространен среди пациентов с муковисцидозом. Это было связано с плохим соблюдением режима приема пищевых добавок, плохим усвоением витаминов из желудочно-кишечного тракта и избеганием прогулок на свежем воздухе [53]. С другой стороны, интоксикация витамином D встречается крайне редко, несмотря на то, что передозировка наблюдается примерно у 5% пациентов с муковисцидозом, но сообщалось о случаях неправильного приема витамина некоторыми пациентами. В одном из таких случаев описывается 4-летняя девочка с полиурией, полидипсией, повышенной утомляемостью и потерей веса, которая потребляла 8 000 000 IU в день из-за ошибки фармацевта в разведении. Пациентку эффективно лечили петлевыми диуретиками, бисфосфонатами и гипергидратацией, но уровень витамина D оставался повышенным в течение более 2 месяцев. Таким образом, клиницисты должны знать об общих симптомах передозировки витамина D и быть готовыми к этому возможному осложнению у пациентов с муковисцидозом [54].

В таблице 2 ниже представлены клинические испытания при муковисцидозе в категории витамина D (вмешательство и/или исход) с опубликованными результатами.

Table 2. Clinical trials in CF in the vitamin D category. 7. Иммунорегуляторная роль витамина D

Многие RDs, в том числе те, которые обсуждаются в этой статье, имеют аутоиммунный компонент. Роль витамина D в иммунорегуляции и профилактике аутоиммунизации является важной темой для понимания клинической интерпретации статуса витамина D.

Витамин D способствует правильному функционированию иммунных клеток, поскольку сигнализация VDR влияет на множество клеточных линий, включая моноциты, дендритные клетки и Т-лимфоциты. Гидроксилаза CYP27B1, экспрессируемая иммунными клетками, обеспечивает местное превращение витамина D в активную гормональную форму. Эффекты витамина D включают смещение Т-клеток в сторону поляризации Th-2 и, следовательно, гуморального иммунитета, ингибирование презентации антигена и продукции воспалительных цитокинов (включая экспрессию TNFα, IL-2, IL-17), а также повышение активности Treg, усиление функционирования NKT, выработку антимикробных пептидов (кателицидина) и антиокислительный. Дефицит витамина D обычно наблюдается у пациентов с рассеянным склерозом (MS), сахарным диабетом 1 типа (DM1) и системной красной волчанкой (SLE). В целом, можно сказать, что витамин D укрепляет врожденный иммунитет, одновременно подавляя адаптивный иммунитет и стимулируя реакцию толерантности.

В обзоре, проведенном Dipasquale и соавторами, были проанализированы данные о роли уровней витамина D в развитии аутоиммунных заболеваний (также распространенных заболеваний, включая тиреопатии), что указывает на необходимость дальнейшего установления того, является ли уровень витамина D причиной или следствием в профилактике. В ретроспективном когортном исследовании, проведенном Tao и соавторами, у пациентов с низким уровнем витамина D наблюдалась повышенная воспалительная реакция, окислительный стресс и снижение количества Т—клеточных субпопуляций - было обнаружено, что уровни 25(OH)D отрицательно коррелируют с провоспалительными факторами (CRP, TNF, IL-6) и фактором окислительного стресса (малоновый диальдегид) и положительно влияет на количество CD3+ и CD4+, супероксиддисмутазой и общей антиоксидантной способностью. Дефицит витамина D негативно влияет на функцию печени. Авторы подтвердили общее мнение о том, что витамин D следует давать всем новорожденным в течение первого года их жизни, а затем режим приема витамина D следует подбирать с учетом наличия риска и конкретного заболевания [55,56]. Некоторые исследования даже указывают на дополнительное влияние глюкокортикоидов и витамина D на ингибирование пролиферации лимфоцитов и моноцитов человека [57].

Тема взаимодействия лекарственных средств с витамином D до сих пор была изучена недостаточно, поскольку результаты многих клинических исследований были статистически неубедительными, противоречили сопоставимым исследованиям, а попытки получения повторных результатов приводили к различным выводам. Медицинским работникам необходимо учитывать потенциал таких взаимодействий, будь то на уровне метаболизма или побочных эффектов, особенно у пациентов с RDs из-за polypharmacy. И это несмотря на то, что широкой публике добавки витамина D преподносятся исключительно как полезные для здоровья, независимо от сопутствующих заболеваний пациента.

В качестве источников потенциального лекарственного взаимодействия с витамином D были определены три биологических механизма — изменение статуса CYP-гидроксилазы, жирового обмена или кальций-фосфатного обмена.

Роль CYP-гидроксилаз, которые, как упоминалось ранее, преобразуют последовательные формы витамина D в основную форму 1,25(OH)2D, циркулирующую в сыворотке крови, в метаболизме лекарственных средств (особенно в фазе I биотрансформации), хорошо известна. Особо следует отметить CYP3A4, который участвует в гидроксилировании витамина D в печени и, согласно результатам исследований in vitro, в метаболизме примерно половины всех лекарственных препаратов. CYP3A4 проявляет активность не только в гепатоцитах, но и в слизистой оболочке кишечника. Могут возникать взаимодействия между препаратами, требующими активации или деактивации CYP3A4, и препаратами, ингибирующими или повышающими активность гидроксилазы. Исходя из локализации экспрессии CYP3A4, предполагается, что взаимодействие может варьироваться в зависимости от способа введения препарата и источника витамина D, будь то пищевые добавки или воздействие ультрафиолетового излучения (при этом оно потенциально менее существенно для внутривенного введения препарата и естественного синтеза предшественников витамина D в коже). Активация VDR дополнительно вызывает усиление регуляции CYP3A4, поскольку экспрессируемый ген имеет соответствующий элемент реакции. Всасывание пероральных добавок с витамином D может быть нарушено лекарствами, изменяющими всасывание жиров в желудочно-кишечном тракте. Наконец, сообщается о гиперкальциемии как о возможном побочном эффекте у пожилых людей, принимающих пищевые добавки и кальцийсберегающие или кальцийсодержащие препараты.

Данные метаанализа клинических исследований, проведенного Robien и соавт., указывают на отсутствие существенного эффекта секвестрантов желчных кислот (колестипола, холестирамина), эпилептических препаратов (это является основанием для дальнейших исследований, поскольку исследования обычно проводились амбулаторно с пациентами с различными режимами лечения, в то время как исследования на животных показали синергетический эффект, поскольку регуляторные (антиоксидантные как было показано, что функция витамина D, влияющая на высвобождение нейромодуляторов, повышает эффективность lamotrigine на крысиных моделях [58]), глюкокортикостероидов, ранитидина (в отличие от циметидина, ингибитора CYP) или иммунодепрессантов (такролимус, циклоспорин) в отношении уровня витамина D. Несмотря на это, поскольку иммунодепрессанты и глюкокортикостероиды обладают хорошо известными побочными эффектами, связанными с нарушением костного обмена, остеопенией и остеопорозом, возможно, будет целесообразно по-прежнему контролировать концентрацию витамина D в сыворотке крови.

Влияние orlistat—ингибитора липазы а является неопределенным, поскольку в представленном исследовании концентрация 25(OH)D в сыворотке крови также снизилась в контрольной группе, это указывает на возможность того, что снижение потребления жиров с пищей могло быть причиной изменения уровня витамина D в обеих группах исследования. Было показано потенциальное взаимодействие между статинами, метаболизирующимися под действием CYP3A4 (аторвастатин, ловастатин, симвастатин), при которых добавление витамина D (800 МЕ/сут) вызывало значительное снижение концентрации препарата в сыворотке крови, препаратами ВААРТ, которые также сильно влияли на CYP3A4, при этом сообщалось о статистически значимом снижении уровня 25(OH)D в сыворотке крови, и рифампицина и изониазида, противотуберкулезных препаратов (ТБ), индуктора и ингибитора CYP3A4 соответственно, с неясным эффектом в зависимости от результатов исследования. Это очень важно, поскольку дефицит витамина D связан с инфекцией туберкулезом или восприимчивостью к его реактивации.

Сообщалось о случаях гиперкальциемии при одновременном приеме витамина D и тиазидных диуретиков; однако следует подчеркнуть, что она возникала в отдельных случаях при совместном приеме витамина D и дополнительного приема кальция у пожилых пациентов (например, у 78-летней женщины, принимавшей витамин D2 (50 000 МЕ/сут), карбонат кальция (1,5 г элементарного кальция в день) и гидрохлоротиазид (25 мг/день)) и были обратимыми, что позволяет сделать общий вывод о том, что типичным результатом лечения тиазидами не являются какие-либо существенные изменения. В обзоре Wakeman проанализировано влияние различных групп лекарственных препаратов на уровень витамина D, что указывает на отрицательную связь концентраций 25(OH)D с приемом метформина, блокаторов кальциевых каналов (verapamil и diltiazem, являющихся ингибиторами CYP3A4), гепарина, SSRIs, и сульфаниламидов, в то время как в обобщенных исследованиях сообщалось о неоднозначных результатах в отношении случаев ACE ингибиторов, петлевых и калийсберегающих диуретиков, антагонистов витамина К, ингибиторов агрегации тромбоцитов, digoxin и benzodiazepines результаты клинического анализа противоречивы [59].

На животных и клеточных моделях было показано, что витамин D поддерживает эффективность таких препаратов, как иммунодепрессанты, противоэпилептические средства и memantine, при болезни Альцгеймера и предотвращает побочные реакции - например, нефротоксичность иммунодепрессантов или gentamicin [60].

В целом, не было выявлено существенных взаимодействий между препаратами для лечения рака и витамином D; однако метаанализ, проведенный Kennedy и соавт., еще раз указал на необходимость рассмотрения терапии тиазидами и приема добавок витамина D у пожилых людей в связи с сообщениями о гиперкальциемии [61].

Во всестороннем обзоре подчеркивается плейотропная роль витамина D при RDs, подчеркивается важность приема добавок и проблемы поддержания оптимального уровня витамина D у пациентов с RDs. Представленные литературные данные свидетельствуют о том, что дефицит витамина D широко распространен в популяциях людей с RDs который часто одновременно усугубляется основным заболеванием.

Исследованные показатели RDs кожи (EB, morphea), печени (PBC, PSC, AIH), почек (синдром Альпорта, болезнь Фабри) и системного состояния при муковисцидозе демонстрируют связь с уровнем витамина D. В этих условиях дефицит витамина D коррелирует с худшими клиническими исходами и снижением качества жизни.

Иммунорегуляторные свойства витамина D, по—видимому, важны для модуляции воспалительной реакции, соотношения популяций лимфоцитов и окислительного стресса, учитывая аутоиммунный компонент, присутствующий во многих случаях RDs, а также взаимодействие препарата с витамином D, поскольку пациенты с RDs подвержены полипрагмазии (polypharmacy).

Однако из этого обзора вытекает несколько серьезных пробелов в современных знаниях и, следовательно, во внедрении их в клиническую практику.

Несмотря на то, что связь между дефицитом витамина D и тяжестью заболевания хорошо задокументирована, причинно-следственная связь при многих RDs остается неясной. За исключением муковисцидоза и, до недавнего времени, EB, при большинстве RDs отсутствуют стандартизированные рекомендации по приему добавок витамина D и мониторингу. Наконец, сложная взаимосвязь между витамином D и различными лекарственными препаратами, которые обычно назначаются, требует дальнейшего изучения, особенно учитывая отсутствие существенных выводов в ряде исследований.

Существует настоятельная необходимость в разработке рекомендаций по приему добавок витамина D с учетом специфики заболевания для проведения крупномасштабных рандомизированных контролируемых трансграничных клинических испытаний с целью установления оптимальных режимов приема добавок и анализа взаимодействия препарата и витамина D в контексте полипрагмазии при RDs. В конечном итоге это должно привести к внедрению рутинного контроля уровня витамина D при лечении пациентов с RDs что соответствует принципам прецизионной медицины.

Поскольку клиническое ведение пациентов с RDs продолжает совершенствоваться, поддержание оптимального уровня витамина D следует рассматривать как неотъемлемый компонент комплексного ухода за пациентами.

Обзор и анализ литературы убедительно свидетельствуют о том, что витамин D играет ключевую роль в анализе редких заболеваний. Кроме того, прием витамина D напрямую влияет на уровень витамина в сыворотке крови и указывает на его ключевую роль в иммунном ответе и защите от патологической активности при аутоагрессивных заболеваниях иммунной системы. Имеющиеся данные не позволяют однозначно утверждать о взаимодействии между лекарственными препаратами, входящими в стандартные схемы лечения, и приемом добавок витамина D. Качество жизни значительно улучшается по сравнению с пациентами, не принимавшими добавки.