Шизофрения - это тяжелое нервно-психическое расстройство, характеризующееся галлюцинациями, ложными представлениями о себе или окружающем мире (т.е. бредом) и другими нарушениями в мышлении, эмоциях и восприятии. Недавние генетические исследования показывают, что многие варианты риска развития этого заболевания связаны с некодирующими участками генома — участками ДНК, которые не изменяют последовательности белков, но регулируют включение и выключение генов.

Одним из ключевых способов, с помощью которого эти некодирующие варианты влияют на регуляцию генов, является изменение доступности хроматина, степени, в которой ДНК упакована плотно или свободно, что определяет, могут ли гены быть включены или выключены. Доступность хроматина - это эпигенетический признак, означающий, что он влияет на активность генов без изменения самой последовательности ДНК.

Исследователи из Центра нейрогеномики заболеваний, Института мозга Фридмана, медицинской школы Икана на горе Синай и других институтов в Соединенных Штатах недавно составили карту доступности хроматина в нейронах и других ненейронных клетках из более чем тысячи образцов мозга людей с шизофренией и без нее. Сравнивая эти хроматиновые ландшафты, они выявили регуляторные "переключатели", которые различаются в разных случаях и в контрольной группе. Их статья, опубликованная в Nature Neuroscience, показывает, что многие из этих изменений восходят к раннему развитию мозга плода.

"Наша работа началась с давнего вопроса в психиатрии и неврологии: почему генетические факторы риска развития шизофрении, многие из которых проявляются на ранних стадиях развития мозга, клинически проявляются гораздо позже в жизни?" — сказали Киран Гирдхар и Панос Руссос.

Наш подход состоял в том, чтобы составить карту доступности хроматина - эпигенетической метки, отражающей, насколько открыты или закрыты участки ДНК, - в мозге взрослого человека с шизофренией, чтобы посмотреть, сможем ли мы найти молекулярные "отпечатки" этих ранних нарушений развития.

Исследователи проанализировали посмертную ткань головного мозга из префронтальной коры — области мозга, которая неизменно связана с шизофренией и имеет решающее значение для когнитивных функций высшего порядка. Они собрали образцы у людей с шизофренией и у здоровых людей из контрольной группы.

Они разделили ядра на нейрональные и ненейронные фракции, что позволило им исследовать каждый тип клеток независимо. Затем команда применила ATAC-seq (анализ хроматина, доступного для транспозазы, с использованием секвенирования) - передовую методику, которая идентифицирует участки открытого хроматина путем вставки молекулярных "меток" в доступную ДНК. Эти метки указывают, какие области генома открыты и потенциально активны в каждом типе клеток, создавая подробную карту регуляторного ландшафта в более чем 1300 образцах мозга, что является одним из крупнейших исследований такого



Schematic showing how chromatin patterns established during early fetal development persist in ad

Проведенный командой анализ позволил сделать важный вывод: нейрональные области с более высокой доступностью хроматина при шизофрении, но без изменений в ненейронных клетках, показали значительное увеличение числа вариантов генетического риска. Это подчеркнуло важность изучения конкретных типов клеток, а не объемной ткани мозга, и продемонстрировало, что повышенная открытость хроматина в нейронах напрямую связана с риском развития шизофрении.

Объединив эти карты хроматина с генетическими данными и анализом отдельных клеток, исследователи обнаружили, что нейронные области с более высокой доступностью хроматина при шизофрении напоминают структуры хроматина, которые обычно наблюдаются при развитии мозга плода. Это позволяет предположить, что молекулярные признаки, установленные в раннем возрасте, сохраняются и у взрослых и повышают риск заболевания.

Команда также выявила важный нейрональный трансрегуляторный домен - скоординированную сеть геномных областей, которые взаимодействуют между собой через хромосомы для совместного контроля активности генов. В отличие от типичной регуляции генов, когда управляющие элементы расположены рядом с генами, на которые они воздействуют, трансрегуляторный домен действует как геномный "центр", который управляет активностью в отдаленных местах. Этот центр был особенно богат незрелыми глутаматергическими нейронами и объединил ключевые хроматиновые признаки, характерные для развития нервной системы при шизофрении.

"Паттерны хроматина, которые мы наблюдали во взрослых нейронах с шизофренией, отражают те, что обнаружены в развивающемся мозге плода", - объясняют Гирдхар и Руссос. "Это обусловливает молекулярный мост между ранними процессами развития и болезненным состоянием взрослого человека".

Чтобы подтвердить эти результаты, команда ученых проверила, могут ли варианты генетического риска в этой трансрегуляторной области предсказывать заболевание. Примечательно, что, несмотря на то, что они составляют всего 2-3% от всех известных вариантов риска развития шизофрении, эти специфические варианты в областях с более высокой доступностью хроматина надежно отличали людей с шизофренией от людей без нее в независимой когорте из более чем 195 000 человек, участвующих в программе "Миллион ветеранов".

"Это исследование представляет собой одну из самых подробных на сегодняшний день карт доступности нейронального и ненейронального хроматина в контексте шизофрении", - сказали Гирдхар и Руссос. "Это показывает, что молекулярная структура заболевания глубоко укоренилась в раннем развитии мозга, хотя симптомы проявляются гораздо позже".

Заглядывая в будущее, команда стремится выйти за рамки изучения всех нейронов вместе взятых, а вместо этого точно определить конкретные подтипы нейронов и слои коры, которые демонстрируют наиболее сильные изменения хроматина, связанные с заболеванием. Интегрируя одноклеточное ATAC-seq с пространственным картированием, они надеются локализовать эти регуляторные сигналы в тканях мозга и связать их с данными об РНК и белках одиночных клеток.