Идентифицирован широко распространенный полиморфизм, который ускоряет начало наиболее широко распространенной формы Alzheimer's disease (AD) в среднем на 7 лет. Полиморфизм, о котором речь - poly(T) вариант в гене mitochondrial translocase - был идентифицирован, используя новое филогенетическое картирование, затрагивающее только индивидов, которые несут ε3 аллель AD-чувствительного гена, APOE.

Late-onset AD (LOAD) характеризует свыше 95% of AD случаев у людей старше 60-65. Предыдущие исследования касались региона хромосомы 19, содержащего три гена чувствительности к болезни, но сильные эффекты были приписаны только одному из них, ε4 аллелю гена APOE. Чтобы исследовать участие др. широко распространенных полиморфизмов в этом регионе, авт. использовали подход, известный как филогенетическое картирование: здесь целью была реконструкция наиболее вероятного филогенетического древа из набора последовательностей и затем принятие заключения о мутациях, которые лучше всего характеризуют ветви этого древа в отношении времени начала болезни. Этот подход часто используют в эволюционных исследованиях, но не использовали для открытия мутаций болезни у человека.

В регионе в 23-kb, который был проанализирован, только последовательность из блока в 10-kb, представленная экзонами 6-10 гена TOMM40, давала реальное филогенетическое древо. TOMM40 кодирует translocase наружной митохондриальной мембраны и находится только на расстоянии 2 kb от гена APOE. Древо подразделяется четко на два clades, которые могут быть различены по присутствию стабильного poly(T) варианта в интроне TOMM40 и по богатству AD случаев в одной из ветвей. В одном clades, вариант длинного повтора, который обнаружен в цис-положении по отношению к аллелю ε3 APOE, коррелировал с более ранним началом LOAD у ε3 носителей; более короткий poly(T) вариант в цис-положении относительно ε3 APOE аллеля коррелировал с более поздним возрастом начала.

Филогенетическое картирование, приспособленное для детекции ассоциированных с болезнью полиморфизмов в геномных областях, таких как область, содержащая APOE, которые разнообразны, но эволюционно стабильны, и для выявления вариабельных повторов, которые пропускаются несмотря на использование глубокого секвенирования. Хотя нельзя исключить, что др. сайты в этом регионе сцепления вызывают более раннее начало LOAD у ε3-несущих индивидов (напр., сайты, которые не были секвенированы в этом исследовании), участие TOMM40 очень возможно, учитывая, что дисфункция митохондрий может проявляться рано в патогенезе LOAD.