Последнее обновление: 01/26/2025 06:56:12  Меню и поиск на этом сайте   ЗДЕСЬ  Дополнительная информация   ЗДЕСЬ!!
WMZ: Z191701361450
WMR: R209318204033


Без рекламы только Браузер Uran (скачать )
   Посещений:
Анемия Фанкони

FA Белки


Smogorzewska, A. et al. Identification of the FANCI protein, a monoubiquitinated FANCD2 paralog required for DNA repair. Cell 129, 289–301 (2007)Article

Sims, A. E. et al. FANCI is a second monoubiquitinated member of the Fanconi anemia pathway. Nature Struct. Mol. Biol. 25 April 2007 (doi: 10.1038/nsmb1252) Article

Dorsman, J. C. et al. Identification of the Fanconi anemia complementation group I gene, FANCI. Cell. Oncol. 29, 211–218 (2007)

Ling, C. et al. FAAP100 is essential for activation of the Fanconi anemia-associated DNA damage response pathway. EMBO J. 26, 2104–2114 (2007) Article


Fanconi anaemia (FA) является нарушением развития с хромосомной нестабильностью instability, которое распадается на 13 комплементационных групп, 12 из которых сцеплены с определенными генами. Однако, комплементационная группа FA-I оставалась не охарактеризованной. Нескольно новых исследований идентифицировали новые факторы — включая белок, ассоциированный с FA-I группой — который является критическим для ассоциированного с FA ответом в виде повреждения ДНК
Используя протеомный скрининг на ДНК повреждения, индуцируемоых фосфорилированием субстратов с помощью ATM и ATR киназ (которые регулируют FA-обусловленный путь репарации ДНК) вместе с генетическим скринингом чувствительности к повреждениям ДНК, Smogorzewska et al.идентифицировали не охарактеризованный белок, KIAA1794, который обеспечивает резистентность к DNA-crosslinking агенту (mitomycin C; MMC). Они показали, что соотв. ген характеризует FA-I комплеметационную группу и поэтому назван FANCI. Нокдаун FANCI в присутствии MMC вызывает цитогенетические аномалии и гиперчувствительность, дефекты G2–M и intra-S-phase checkpoints, и снижает гомологичную рекомбинацию вследствие разрывов двойной нити ДНК — которые являются типичными клеточными проявлениями у пациентов с FA. Более того, FANCI располагается в ядерных фокусах, индуцированных повреждений ДНК и колокализуется с FANCD2.
FANCD2 monoubiquitylated с помощью FA стержневого комплекса, который состоит из 8 FA белков и обладает E3 ubiquitin ligase активностью. Sims et al.определяли FANCD2-based гомологичные последовательности и идентифицировли FANCI в качестве потенциального субстрата. Оба исследования показали, что FANCI моноубиквитилируется DNA-damage-inducible способом с помощью FA стержневого комплекса и что моноубиквитилирование FANCI важно для его рекрутирования на ядерные фокусы индуцированных повреждений. Неожиданно моноубиквитилирование FANCI обнаруживало зависимость от присутствия FANCD2. Это взаимоотношение является реципрокным, т.к. истощение FANCI к уменьшению убиквитилирования FANCD2 и снижению уровней FANCD2. Имеются доказательства, что FANCI и FANCD2 формируют комплекс, но пока неясно, оказывает ли влияние нокдаун FANCI на стабильность белка FANCD2 благодаря потере этого взаимодействия. Реципрокная зависимость убиквитилирования между FANCD2 и FANCI также неожиданна. Но их физиологическое значение реально: Smogorzewska et al. оказались способны комплементировать три FA фенотипа (гиперчувствительность к MMC, неспособность к моноубиквитилированию FANCD2 и хромосомные разрывы) в FANCI-дефективных клетках с ретровирусами экспрессируемыми FANCI. В поддержку биохимической характеристики FANCI, Dorsman et al. исследовали FA-I семьи, используя классический генетический анализ сцепления и установили, что ген кандидат (KIAA1794) мутантен у 8 пациентов, которых они идентифицировали как FANCI.
Наконец, Ling et al. идентифицировали новый компонент FA стержневого комплекса, в100-kDa полипептид FAAP100, с помощью mass spectrometry. FAAP100 формирует стабильный субкомплекс с FANCL и FANCB, который может быть очищен биохимически. Сборка субкомплекса стабилизирует компоненты и защищает его от деградации. Ядерная локализация субкомплекса регулируется с помощью др. компонентов FA стержневого комплекса. FAAP100 важен для стабильности FA стержневого комплекса и для моноубиквитилирования его критического субстрата, FANCD2. Кроме того, FAAP100-нокаутные клетки обладают признаками FA , но пока не идентифицированы мутации FAAP100 у пациентов с FA. Авт. полагают, что FA стержневой комплекс состоит из множественных субкомплексов.

→ | K титульной странице | K оригиналам в pdf- и html-формате
Посещений:

Сайт создан в системе uCoz