Рис.1 (Рис. из статьи Bassel and Gross, 2008 )  |  Genetic reduction of metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) signaling rescues fragile X syndrome (FXS) in mice.

Синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы ( Fragile X syndrome) является результатом транскрипционного сайленсинга гена FMR1, который кодирует FRMP белок. Однако пока не ясно, каким образом сайленсинг приводит к патологическим признакам при этом синдроме. M.F.Bear с соавторами получили данные, которые свидетельствуют в пользу высказанной ими ранее гипотезы о том, что неврологические аномалии при этом заболевании могут быть обусловлены избыточным сигналингом через group-1 метаботропные глутаматовые рецепторы (mGluRs).

Ранее авторы предположили, что fragile X mental retardation protein (FMRP) препятствует активности group-1 (mGluRs) на синапсе и что утрата такой регуляции приводит к FXS. Однако прямых доказательств этой гипотезы авторами получено не было. В данной работе они подтвердили свою идею в экспериментах, скрещивая мышей двух трансгенных линий – Fmr1 -KO мышей с нокаутом Fmr1 с мышами, у которых уровни mGluR5 были редуцированы на 50%. Fmr1-KO мыши характеризуются множественными неврологическими аномалиями сходными с симптомами FXS у человека. Авторы попытались выяснить, будет ли происходить коррекция аномалий нервной системы при редукции уровней mGluRs5 у двойных мутантов.

При FXS наблюдают отклонения в развитии нервной системы и когнитивные дисфункции, в т.ч. нарушения памяти. Снижение уровней mGluRs5 у двойных мутантных мышей восстанавливало пластичность зрительного доминирования (ocular dominance plasticity) и плотность дендритных шипиков на кортикальных пирамидных нейронах (оба показателя повышены у мышей Fmr1-KO) в сравнении с контролем. Одним из downstream действий mGluRs5, которое может быть регулировано FMRP, является его способность активизировать синтез синаптического белка. И, действительно, увеличение общего белкового синтеза наблюдали в гиппокампе Fmr1 -KO мышей и он снижался у двойных мутантов.

Для изучения эффектов мутаций на когнитивные функции авторы использовали поведенческие тесты, с помощью которых можно оценить приобретение и последующее угасание приобретенной ассоциации между темной камерой и отрицательным стимулом. Fmr1-KO мыши обнаружили более высокие уровни угасания по сравнению с контролем, что имеет сходство с когнитивными нарушениями, наблюдаемыми у больных с синдромом фрагильной Х-хромосомы. Такое поведение было реверсировано у мышей, имеющих обе мутации. В другом тесте авторы показали, что двойные мутанты мышей имеют пониженную чувствительность к эпилептическим припадкам.

Эти данные свидетельствуют в пользу гипотезы, согласно которой некоторые признаки FXS могут быть обусловлены отклонениями (усилением) mGluR активности и снижение этой активности может приводить к коррекции дефектов. Эти результаты могут стать основой для разработки методов терапевтического лечения синдрома ломкой Х-хромосомы.

См. также:

Reducing glutamate signaling pays off in fragile X.
Gary J Bassell, Christina Gross
Nature Medicine 14, 249 - 250 (2008).

Полный текст статьи Bassel и Gross, 2008