Holoprosencephaly (HPE) является широко распространенным врожденным дефектом (1:16,000 среди живых новорожденных и 1:250 у мертворожденных) с широким спектром фенотипов от cyclopia до слабо выраженных симптомов, таких как одиночный центральный резец (Muenke and Beachy, [2000]). HPE вызывается дефектами спецификации вентральной части переднего мозга (части передней аксиальной срединной линии), которые ведут к неполному разделению головного мозга на левое и правое полушария (Golden, [1998]).

Исследования эмбрионов позвоночных показали, что спецификация вентральной части переднего мозга индуцируется и поддерживается сигналами от аксиальной мезодермы (передней дефинитивной энтодермы и прехордальной пластинки) и передней части нервного гребня (Hallonet et al., [2002]). Sonic hedgehog (Shh) был идентифицирован как ключевая сигнальная молекула из прехордальной пластинки, индуцирующая спецификацию вентральной части переднего мозга , а целеноправленное разрушение гена Shh у мышей ведет к тяжелым дефектам вентральной срединной линии, включая cyclopia (Chiang et al., [1996]). Путь передачи сигналов TGF-β является существенным для формирования паттерна функциональной аксиальной мезэнтодермы и дефинитивной энтодермы. У мышей и рыбок данио, мутации потери функции в Nodal, Smad2 и Smad3 вызывают дефекты образования прехордальной пластинки и передней1 части дефинитивной энтодермы, что в последствии ведет к уродствам вентральной части переднего мозга (Dunn et al., [2004]; Feldman et al., [1998]; Norris et al., [2002]; Sampath et al., [1998]). В дополнение к инструктивным сигналам от аксиальной мезэнтодермы, регуляция активности bone morphogenetic proteins (BMPs) в нервной ткани является важной для корректного формирования дорсо-вентрального паттерна. Напр., или потеря ингибиторов BMP, Chordin и Noggin, из области аксиальной мезэнтодермы или эктопическая экспрессия BMPs в нервной пластинке ведет к дефектам спецификации вентральных частей переднего мозга (Golden et al., [1999]; Anderson et al., [2002]). Параллельно с экспериментальными эмбриологическими исследованиями изучение генетики человека также позволило идентифицировать ряд генов, чьи мутации ассоциированы с HPE человека, включая SHH, ZIC2 и CRIPTO (TDGF) (Anderson et al., [2002]; Belloni et al., [1996]; Brown et al., [1998]; de la Cruz et al., [2002]; Roessler et al., [1996]).

Tgif кодирует гомеодоменовый белок, который первоначально был идентифицирован по его способности связываться с чувствительным элементом retinoid X receptor (RXR) и ингибировать активацию транскрипции (Bertolino et al., [1995]). Последующие исследования обнаружили, что TGIF содержит множественный домены репрессии транскрипции и играет важную роль как негативный регулятор передачи сигналов Activin/TGF-β путем соединения с Smad2 (Wotton et al., [1999a]). Короче, связывание TGIF с Smad2 ведет к рекрутированию общих транскрипционных репрессоров, таких как histone deacetylases (HDACs) (Wotton et al., [1999a]) и Sin3 (Wotton et al., [2001]) в комплекс Smad2-Smad4. Рекрутированные транскрипционные репрессоры конкурируют с транскрипционными активаторами, такими как p300, и супрессируют Smad2-Smad4 обусловленную транскрипцию (Wotton et al., [1999a]). Эта репрессия является независимой от связывания ДНК. Кроме того, TGIF может взаимодействовать с общим репрессором транскрипции, CtBP, посредством своего N-терминального конца (Wotton et al., [1999b]). Следовательно, TGIF является транскрипционным репрессором, который функционирует посредством множественных механизмов. Недавно идентифицирован TGIF-родственный белок, TGIF2, (Melhuish et al., [2001]). Подобно TGIF, TGIF2 содержит гомеодомен и с HDAC взаимодействующий домен (Melhuish et al., [2001]). Важно, что TGIF2 также может взаимодействовать с Smads и репрессировать передачу сигналов TGF-β в культуре клеток (Melhuish et al., [2001]).

Значение TGIF при HPE выявлено с помощью генетики человека. Ген TGIF человека картирован в 18p11.3, критической для HPE области (Gripp et al., [2000]). Мутации TGIF были найдены у разных HPE пациентов. Напр., мутации в N-терминальном репрессивном домене были выявлены у пациентов с легкими HPE симптомами, такими как hypotelorism, тогда как мутации в гомеодомене, в Smad и HDAC взаимодействующих доменах были ответственны за более тяжелые симптомы, такие как lobar и полу-lobar HPEs (Gripp et al., [2000]). Интересно, что все мутантные формы TGIF, за исключением одной с мутантным гомеодоменом, сохраняли способность связывать ДНК (Gripp et al., [2000]). Эти данные подтверждают, что TGIF является геном кандидатом HPE и что TGIF функция необходима для спецификации вентральных частей переднего мозга (Gripp et al., [2000]). Однако, в ряде исследований было продемонстрировано, что Smad2-обусловленная передача сигналов TGF-β в аксиальной мезэнтодерме является существенной для спецификации вентрального переднего мозга. Следовательно, потеря антагониста д. в принципе способствовать скорее, чем супрессировать спецификацию вентральных частей переднего мозга. Это указывает на то, что функция TGIF в HPE использует разные механизмы. Напр., TGIF может функционировать в нейральной эктодерме скорее, чем в аксиальной мезэнтодерме и необходим для ответа на вентрализующие сигналы от аксиальной мезодермы скорее, чем для образования функциональной аксиальной мезэнтодермы. Напротив, TGIF может действовать как транскрипционный активатор скорее, чем репрессор в аксиальной мезэнтодерме, т.к. было сообщено, что у Drosophila TGIFs являются активаторами транскрипции (Hyman et al., [2003]). Мутации TGIF2 пока не описаны у HPE пациентов.