PGC1 транскрипционные ко-активаторы являются важными регуляторами митохондриального биогенеза и дыхания. Два новых исследования в лаб. Spiegelman проливают свет на роль PGC1 в этиологии некоторых болезней. PGC1α и PGC1β участвуют в нейродегенерациях, связанных с оксидативными повреждениями путем супрессии образования reactive oxygen species (ROS). Более того, PGC1α ассоциирует с дефектным энергетическим гомеостазом, связанным с Leigh syndrome French Canadian variant (LSFC), генетическим нарушением, которое характеризуется нейродегенерацией и тяжелыми дефектами печени.

Принимая во внимание, что митохондриальная цепочка транспорта электронов является основным продуцентом ROS, авт. исследовали роль PGC1α и PGC1β в метаболизме ROS. После воздействия оксидативными стрессами уровни экспрессии Pgc1α, и в меньшей степени Pgc1β, увеличивались, точно также как и некоторые из генов, кодирующих компоненты ROS защитной системы, включая некоторые энзимы ROS-детоксификации. RNA-interference-обусловленный нокдаун одного или обоих ко-активаторов снижал базовые уровни экспрессии генов из компонентов защитной системы против ROS, a индукция экспрессии генов сопровождалась тем, что оксидативный стресс (challenge) практически устранялся. Клетки от Pgc1α-нулевых мышей обнаруживали пониженную экспрессию генов, компонентов защитной системы против ROS, и повышенную чувствительность к оксидативным стрессам. Spiegelman с сотрудниками пришли к заключению, что PGC1α и PGC1β регулируют базовые и индуцированные уровни генной экспрессии из защитной системы против ROS.

После воздействия на головной мозг Pgc1α-нокаутных мышей оксидативными стрессами Spiegelman с коллегами наблюдали увеличение повреждений нейронов, которые появлялись после чрезмерных оксидативных стрессов. Напротив, избыточная экспрессия PGC1α в нейрональных клетках, которые были впоследствии подвергнуты воздействию оксидативных стрессов, давала в результате повышенную выживаемость. Этот защитный эффект был связан с повышенной экспрессией генов для энзимов ROS-детоксификации.

Эти находки указывают на то, что PGC1α "may serve as an adaptive set-point regulator", который делает возможной стимуляцию митохондриального транспорта электронов, не вызывая нанесения самим себе оксидативных повреждений. Др. словами, PGC1alpha может усиливать тепло безопасным образом.

Во втором исследовании группы Spiegelman очищенный PGC1α голоэнзимный комплекс и идентифицированный LRP130 protein, который мутантен у пациентов с LSFC, в качестве одного из его компонентов. Авт. показали, что LRP130 регулирует транскрипцию гена Pgc1α, который в свою очередь, регулирует многие гены. Они установили, что LRP130 необходим для регуляции определенных генов мишеней для PGC1α, необходимы для gluconeogenesis и митохондриального транспорта электронов. Значение этих находок было протестировано in vivo путем обработки мышей Lrp130 малой интерферирующей РНК, после чего мышей или кормили или заставляли голодать. Экспрессия некоторых генов gluconeogenesis строго индуцировалась у контрольных мышей, которые голодали, но эта индукция блокировалась у мышей с Lrp130-нокдауном. Продукция глюкозы и АТФ существенно снижалась у таких мышей по сравнению с контрольными мышами. Всё это связывает данные по LRP130 и PGC1α с дефектными печеночной глюкозой и энергетическим гомеостазом у пациентов с LSFC. Предстоит определить, является ли нейродегенеративный фенотип LSFC связанным с чувствительностью к оксидативным стрессам.