WMZ: Z191701361450 WMR: R209318204033 |
VACTERL/caudal regression/Currarino syndrome-like malformations in mice with mutation in the proprotein convertase Pcsk5 Genes & Dev. 2008. 22: 1465-1477 | |
|
Мы идентифицировали с помощью ethylnitrosourea (ENU)-индуцированные рецессивные мутации мыши (Vcc) с плейотропным фенотипом, который включает дефекты сердца, трахеи и пищевода, аноректальные, нарушения передне-заднего паттерна, exomphalos, гипоплазию задних конечностей, пресакральные массы, агенез почек и нёба и лёгочную гипоплазию. Это результат мутации C470R в proprotein convertase PCSK5 (PC5/61) Компаундные мутанты(Pcsk5Vcc/null) полностью воспроизводят Pcsk5Vcc/Vcc фенотип, который возникает в результате специфической для эпибласта уловной делеции Pcsk5. Мутация C470R устраняет дисульфидные мостики в P домене и блокирует экспорт из эндоплазматического ретикулёма и активность proprotein convertase. Было показано, что GDF11 расщепляется и активируется с помощью PCSK5A, но не с помощью PCSK5A-C470R и что Gdf11-дефицитные эмбрионы, кроме того, имеют дефекты формирования передне-заднего паттерна и агенез почек и нёба, а также имеют presacral массы, аноректальные нарушения и пупочную грыжу. Pcsk5 мутация вызывает аномальную экспрессию нескольких паралогов Hox генов (Hoxa, Hoxc и Hoxd) и Mnx1 (Hlxb9). Они включают известные Gdf11 мишени и необходимы для развития каудальных частей эмбриона. Мы идентифицировали несононимные мутации в PCSK5 у пациентов с VACTERL (vertebral, anorectal, cardiac, tracheoesophageal, renal, limb malformation OMIM 192350) и с caudal regression syndrome, фенотипические признаки которого напоминают мышиную мутацию. Мы предполагаем, что Pcsk5, по крайней мере частично посредством GDF11, скоординировано регулирует каудальные Hox паралоги, чтобы контролировать формирование передне-заднего паттерна, нефрогенез, скелетное и аноректальное развитие. Текст целиком |