СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ

Haploinsufficiency

Presence of only a single functional copy of a gene that does not provide sufficient transcript or protein production to assure normal function.

Hypercalcaemia

Abnormally high calcium concentration in the blood.

Hyperreflexia

Exaggerated deep tendon reflexes.

Strabismus

Eye misalignment; also known as 'crossed eyes'.

Nystagmus

Involuntary and often rapid and repetitive oscillatory movements of the eyeballs.

Homologous recombination

Exchange of DNA segments of similar sequence. Occurs by breakage and reunion in paired chromosomes during meiosis.

(Arnold-)Chiari malformations

A group of disorders characterized by protrusion of the cerebellum through the large opening in the base of the skull into the spinal canal.

Differential Ability Scales-School Age

(DAS-School Age). A standardized assessment of general intellectual functioning designed to provide specific information about an individual's strengths and weaknesses across a wide range of intellectual abilities. It is particularly appropriate for assessing individuals with WS because it yields separate standard scores for verbal, nonverbal reasoning and spatial abilities, as well as an overall standard score (general conceptual ability (GCA), which is similar to IQ).

Voxel-based morphometry

(VBM). A widely used method for the analysis of imaging data that enables a statistically principled voxel-wise between-groups comparison of local grey matter volume, unconstrained by anatomical landmarks.

Retinotopic mapping

A functional imaging technique that can be used to delineate the extent of visual brain areas by capitalizing on the fact that they represent retinal information in a consistent spatial map.

Long-term potentiation

(LTP). Enduring increase in the amplitude of excitatory postsynaptic potentials as a result of high-frequency stimulation of afferent pathways; LTP has been most studied in the hippocampus.

Theory of mind

The ability to interpret people's behaviour in terms of their mental states. Includes both social–perceptual (capacity to distinguish between people and objects, and to infer mental disposition from facial, prosodic and body expressions) and social–cognitive (explicit representation of and reasoning about others' beliefs and intentions) components.

Endophenotype

A quantitative biological trait associated with a complex genetic disorder that is hoped to more directly index the underlying pathophysiology, facilitating efforts to find or characterize contributing genes.

Синдром Вильямса – редкое наследственное заболевание, вызванное гемизиготной микроделецией примерно 28 генов, локализованных на хромосоме 7q11.23 – долгое время интриговал нейробиологов из-за своей уникальной комбинации ярко выраженных аномалий поведения (гиперактивность) и характерных нейрокогнитивных особенностей. Синдром Williams поставил перед исследователями ряд фундаментальных вопросов, касающихся невральных механизмов социального поведения, модулярности разума, развития мозга, понимания генетических влияний на сложные мозговые функции. Авторы представили последние достижения функциональных и структурных основ синдрома Вильямса.


Рис.1.  |  Genetics of Williams syndrome. Chromosomal location of the hemideleted region.


Рис.2.  |  Structural abnormalities in the brains of individuals with Williams syndrome.


Рис.3.  |  Dorsal visual stream functional deficits in Williams syndrome.


Рис.4.  |  Hippocampal abnormalities in Williams syndrome.


Рис.5.  |  Neural mechanisms of hypersociability in Williams syndrome.

Box 1  |  Williams syndrome and intelligence

Box 2  |  Williams syndrome and autism

Синдром Вильямса ( (Williams syndromу – WS) - заболевание, связанное с нарушениями нейроразвития и вызванное гемизиготной делецией примерно в 1.6 megabases, содержащей около 28 генов на хромосоме 7q11.23 (РИС.1). Считали, что частота встречаемости заболевания составляет 1:20 000 живорожденных, однако в последнее время установлено, что она выше и составляет 1:7500 (1), т.е. WS может составлять около 6% от всех случаев умственной отсталости генетического происхождения (1). WS впервые был описан как сочетание характерных лицевых аномалий с задержкой роста и сердечно-сосудистыми аномалиями (2, 3), наблюдаемые у 80% больных (4). Сердечно-сосудистые и лицевые аномалии связаны с гаплонедростаточностью (см. словарь терминов) по эластину (elastin) ELN (5). Другими наиболее часто встречающимися симптомами являются эндокринные расстройства (например, гиперкальциемия и нарушения толерантности к глюкозе), желудочно-кишечные расстройства (запоры, пролапс и дивертикулы) и ортопедические нарушения (сколиоз и контрактуры суставов) (6). Неврологические нарушения включают трудности в осуществлении координации (например, трудности при спуске по лестнице), гиперрефлексию, страбизм, нистагм (см. словарь терминов) (6,7), гиперчувствительность к звуку (4,6) и сенсоневральную потерю слуха (8,9).

При WS наблюдают также умственную отсталость в слабой или средней степени и неспособность к обучению. Особый интерес для исследователей представляет когнитивный профиль с пиками и падениями (10, 11). И в особенности тяжелая визуально-пространственная недостаточность (visuospatial construction deficit), которая является главным стабильным фенотипическим признаком при WS (11), контрастируя с относительно хорошими вербальной краткосрочной памятью и речью (11, 12). Дети с WS отличаются повышенной общительностью (13. 14) и чувством сочувствия к окружающим (13). Как правило, лица с WS отличаются отсутствием страха и легко вступают в общение даже с незнакомыми людьми (13, 14). Удивительно то, что такая повышенная социальная активность сочетается с выраженным чувством тревоги, имеющей отношение к не-социальному поведению (13, 15. 16). Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) наблюдают обычно у WS больных в детском и юношеском возрасте (более чем у 50% больных) (16).

К сожалению, интеллектуальные нарушения характерные для WS ограничиваются сравнением участников с WS с лицами с нормальным интеллектом (контрольная группа). Этого можно было бы избежать, отбирая больных с WS, обладающих нормальным интеллектом (17)

(см. BOX1). Вероятно, что аномалии, обнаруженные даже в такой «high-performing» группе будут признаками синдрома и связаны с генетическим субстратом заболевания.

Поскольку гены, контролирующие WS, известны и доза, по крайней мере, некоторых из этих генов аномальна, изучение невральных механизмов при WS дает привелегии для изучения генетического влияния на сложные мозговые функции «восходящим» ('bottom-up') путем. Это расширяет и дополняет понимание генетических механизмов поведения в целой популяции, в которой вклады индивидуальных генов невелики, межгенные взаимодействия и взаимодействия между генами и средой стандартны, а однозначно функциональные вариации *(изменения) неординарны и трудны для описания.

Цель данной работы – обзор последних данных по выявлению нейрального субстрата уникальных нейропсихиатрических признаков WS и определение отдельных нейральных подсистем этого синдрома и специфических механизмов визуально-пространственного распознавания, социального поведения и памяти, находящихся под генетическим контролем. Авторы надеются, что эти результаты будут отправной точкой не только для более глубокого понимания WS, но и для исследований генетического вклада в сложное поведение у человека в целом.

Генетика синдрома Williams

Фенотип WS является следствием измененной дозы генов, обусловленной гемизиготной делецией, возникшей в результате неравной гомологичной рекомбинации во время мейоза (18). Делеция в 1.6-Mb включающая 7q11.23 ( РИС.1а) опосредуется фланкирующими группами последовательностей низко-копийных повторов (low copy repeat sequences) (19, 20, 21) (РИС.1b). Как полиморфный вариант была найдена инверсия того же сегмента примерно у 7 % лиц из всей популяции (22), у 27-35 % родителей больных (19, 22) и у некоторых больных с умственной отсталостью и признаками, ассоциирующимися с WS (23).. Первый случай дупликации области WS сообщил недавно Somerville, M. J. et al (2005) (24). Больной имел тяжелые нарушения речи, выраженную задержку речи в сочетании с визуально-пространственными навыками на уровне других членов семьи и это контрастировало с фенотипом WS.

Структурные аномалии при WS

У больных WS обнаружены (постмортально): уменьшенный размер мозга (25), сhiari malformations (см. словарь терминов - (Arnold-) Chiari malformations) (26, 27), измененную форму corpus callosum (мозолистое тело) (28, 29) и измененные размеры клеток и их плотности в первичной зрительной коре (171). C помощью MRI были найдены уменьшения париетальных долей (30) и серого вещества в затылочной части (31). Размер мозжечка был сохранен (32, 33), хотя уровень маркера нейрональной целостности N-acetyl aspartate (NAA) был снижен (34).

Значительные успехи в понимании структурных основ WS достигнуты с развитием метода VBM ( Voxel-based morphometry – см. словарь терминов), позволяющим изучать генетические вариации без анатомических вмешательств. В группе «high-functioning» WS больных, исследуемых авторами с помощью данного метода, была найдена редукция объема (симметричная) серого вещества в трех регионах мозга (РИС.2а): в intraparietal sulcus (внутритеменной борозде), вокруг желудочка мозга и в orbitofrontal cortex (OFC) (орбитофронтальной коре) (17). Редукция intraparietal sulcus была найдена недавно у детей с WS и умственной отсталостью (35). В группе «typically functioning» больных с WS также обнаружена выраженная редукция intraparietal sulcus (36). Кроме этого, найдено увеличение региональной плотности в orbital и medial префронтальной коре, anterior cingulate, insular cortex и superior temporal gyrus (36), тогда как никакого увеличения объема не было найдено в других группах больных.

Хотя intraparietal sulcus связан с визуально-пространственной недостаточностью у WS больных (17), а orbitofrontal cortex (OFC) – с повышенной социальной активностью, четкой взаимосвязи структурных аномалий, найденных в области желудочка, с нейрофункциональными аномалиями не выявлено. Авторы предполагают, что аномалии гипоталамуса могут вносить некоторый вклад в плохо понятые гормональные расстройства при WS (4, 38, 17).

Анализ регионального объема дополнился и расширился анализом формы коры. Суммарная кривизна мозга снижена у WS больных (39), а аномально увеличенная гирификация была отмечена в parietal и occipital долях (40) и в temporoparietal зоне (41). Протяженность редукций в central gyrus (42? 43) может быть связана с общим размером редукции мозга у больных с WS. Показано уменьшение глубины sulcal в intraparietal sulcus (РИС.2b-d) в группе WS больных с нормальным IQ (44) и в группе WS больных с умственной отсталостью (45).

И хотя находки в отношении глубины sulcal и региональных объемов согласуются по своей направленности и локализации, недавние исследования толщины кортикального слоя обнаружили увеличение на 5-10% в правом perisylvian и в inferior temporal zone при WS (41). Это свидетельствует в пользу предположения о том, что региональный объем и толщина коры должны быть связаны с разными механизмами развития (46). Предполагается, что tension вдоль аксонов может объяснить как и почему кора имеет определенный паттерн изгиба (47). Результаты исследования мозга при WS соответствовали бы данной теории, если сниженная популяция нейронов в intraparietal sulcus ведет к редукции связей белого вещества в этой области (48). Дальнейшие исследования, особенно основанные на diffusion tensor imaging, были бы крайне полезны. По предварительным данным авторов было найдено нарушение целостности белого вещества, расположенного непосредственно под intraparietal sulcus у больных с WS в подгруппе «high-functioning» участников (49).

Функциональные аномалии

Sensory function. Имеются данные, подтверждающие аномальный первичный сенсорный процессинг при WS. Результаты одного functional MRI (fMRI) исследования с использованием шумовых и музыкальных стимулов в небольшой группе участников с WS и умственной отсталостью подтвердили снижение активации слуховой коры при WS на статистически значимом уровне (50). Визуально лица с WS имеют высокую степень страбизма (51, 52) и пониженную остроту зрения (53), особенно стереоскопическую остроту (54). Такие сенсорные проблемы не коррелируют с визуально-пространственным конструктивным дефицитом (53), указывая на то, что последний имеет независимые нейральные механизмы. Изменения в evoked potential записях во время illusory contour completion были найдены у участников с WS, имеющих умственную отсталость, что указывает на возможные изменения в регионах с визуальным процессингом на низком уровне, хотя для подтверждения этого нужны данные с соответствующим контролем (55). Большинство fMRI исследований с использованием визуальных стимулов (см. ниже) не обнаружили первичных зрительных аномалий. Недавнее fMRI исследование у «high-functioning» лиц с WS с использованием retinotopic mapping (см. словарь терминов) (56) также не выявило никаких аномалий в степени функционирования, определяемой первичной визуальной областью (primary visual area).

Visuospatial construction. Визуально- пространственное восприятие – «способность визуализировать объект (или картинку) как набор отдельных частей и строить реплику объекта из этих частей» (57) – измеряется клинически паттерном конструкции block design tasks or drawing. Тяжелые нарушения в этом домене являются нейропсихологическим признаком WS (11). Первичная зрительная кора имеет два функционально специализированных иерархических processing пути – вентральный (поток «what» для object processing) и дорсальный (поток «where» для spatial processing) (58) (РИС.3а). И хотя два эти пути взаимодействуют (59), визуально-пространственные конструктивные аномалии у WS больных в сочетании с относительно хорошими face и object processing навыками (60) подтверждают аномалии нейрального processing в дорсальном потоке (stream) (61-64) с относительно сохранными функциями вентрального потока.

Оказалось, что ventral stream processing, измеренный fMRI во время пассивного обзора картинки, attention-demanding processing идентичности картинки и shape-matching task были интактными у больных WS. Однако dorsal stream function имела аномалии (РИС.3b). Эти и другие эксперименты авторов свидетельствуют о том, что некий кандидатный ген может влиять на визуально-пространственное восприятие во всей популяции влияя на функции intraparietal sulcus. Следовательно, представляется интересным выяснить, влияют ли генетические вариации в целой популяции на анатомическую целостность и функциональную активность этого региона.

Memory and hippocampal function. Несмотря на то, что вербальная краткосрочная память у больных WS относительно хорошая (11), некоторые когнитивные домены, связанные с гиппокампом, значительно поражены – пространственная навигация (67, 68) и особенно долгосрочная память (в вербальном и спатиальном доменах) (69, 70).

Авторы провели исследование, нацеленное на получение полной характеристики гиппокампальной формации (HF) в группе «high-functioning» лиц с WS (71). Базовый функциональный статус, измеряемый во время покоя при помощи oxygen-15 water positron emission томографии, был снижен в гиппокампе билатерально, распространяясь в энторинальную кору ( РИС.4а). Авторы использовали также магнито-резонансную спектроскопию (MRS) для оценки NAA (N-acetyl aspartate) in vivo и измерения синаптической плотности (избыточности (synaptic abundance)) (72). Снижение NAA, которое было более выражено в гиппокампальной формации, было найдено у больных с WS. Поскольку LTP существенно зависит от интактного оксидативного метаболизма, а уровни гиппокампального NAA являются индикаторами концентрации тканевого глутамата (74), то эти находки вместе с недостатком кровотока, указывают на общую депрессию энергетического метаболизма гиппокампа и синаптической активности при WS.

Функциональная реактивность гиппокампальной формации оценивалась с помощью fMRI во время passive viewing of face и house stimuli, которые отличались по релевантности к пространственному распознаванию (75): faces преимущественно активирует вентральный поток, тогда как houses – вентральный и дорсальный потоки (76). Если недостаток активации гиппокампа при WS был следствием дефицита dorsal stream input (via the parahippocampal cortex, including regions of the parietal lobe) (77), активация гиппокампальной формации на houses должна быть нарушена.

В отличие от заметных функциональных изменений, структурные изменения были небольшими ( РИС.4с) и имели сходство с таковыми у мышиных моделей. Изображение гиппокампа с помощью MRIs обнаружило нормальный его объем у больных WS. Это согласуется с ранее полученными данными (17, 36) и с мнением о том, что уменьшение кровотока, NAA метаболизма и функциональной реактивности гиппокампа не обусловлено утратой объема, а скорее связано с функциональными нарушениями нейронов в этой области мозга.

Нарушения гиппокампальной системы, наблюдаемые при WS, и заметное сходство аномалий с мышиными нокаутными моделями, подтверждает, что WS регион содержит гены, которые важны для функций гиппокампа. Исследование функциональных вариаций этих генов в популяции и их взаимодействие с генами, которые модулируют функции в этой области (например, brain-derived neurotrophic factor – BDNF) (78) многообещающи.

Verbal and musical abilities. В начале 1990 считали, что больные с WS имеют нормальные речевые способности, несмотря на тяжелую умственную отсталость (79-81). Недавно было показано, что нормальные речевые способности были обусловлены специфическим сравнением изначально выбранных групп – с больными с синдромом Дауна (DS) (10, 82, 83). Тестирование больных с WS четко показало, что их речевые способности не соответствуют их возрастным группам (83, 84). Ранние сообщения о том, что больные с WS использовали необычный словарь, не подтвердилось (83, 86, 87). Грамматические способности детей с WS выше, чем у детей с DS и находятся на том же уровне, что и у детей с умственной отсталостью (соответствующего возраста и IQ) или у typically developing (TD) детей с соответственным умственным развитием (88-91). Изучение morphological processing показало, что дети с WS находятся на более низком уровне, чем TD дети (92,93). И хотя язык детей старшего возраста и взрослых с WS обычно грамматически правильный и ровный, их прагматические способности, такие как поддержание беседы, достаточно слабые (83, 94).

В большинстве случаев развитие речи у WS детей является скорее нормальным, но имеет задержку (83). Связь между языком и способностью к вербальной памяти у больных WS выражена сильнее, чем у TD детей (88,95,96). Предполагают, что навыки речи у этих больных зависят в большей степени от способности к вербальной памяти. Karmiloff-Smith с соавт. (97) считают, что несмотря на относительно нормальное развитие речи у больных с WS, (хотя и с задержкой), приобретение таких способностей происходит путем иным, чем у TD детей. Электрофизиологические эксперименты показали измененный altered left temporal response на семантические аномалии (98).

Часто появляются сообщения, особенно в ненаучной прессе, о необычных музыкальных способностях больных с WS (99, 100), которые могут быть отражением независимого способа мышления. Однако было показано, что большинство больных не являются особо одаренными людьми, а их тестирование показало, что по музыкальным способностям они находятся примерно на том же уровне, что и лица из TD группы того же возраста и тех же умственных способностей и ниже чем лица из той же возрастной группы (с другим уровнем умственных способностей) (101-107).

Social and emotional processing. Для больных с WS характерна повышенная, почти навязчивая, социальная активность, необычное сочувствие к окружающим, дружелюбность (см. BOX2 сравнение WS с аутизмом). Особо отмечают реакцию больных на позитивные face stimuli (но не другие эмоции), отмечают большую отзывчивость испытуемых с WS (108-114). Некоторые авторы различают social–perceptual и social–cognitive компоненты «theory of mind» (см. словарь терминов) (115). И хотя первые исследования подтвердили, что social–perceptual компонент может быть относительно невелик при WS, сейчас показано, что и social–perceptual, и social–cognitive компоненты «theory of mind» находятся ниже контрольных значений, т.е. по сравнению с группами больных другими формами нарушений развития, и ниже уровней TD контролей. Следовательно, несмотря на высокую социальную активность, лица с WS сталкиваются с проблемами при ежедневном общении, поскольку неспособны определить и распознать сигналы опасности и в целом их социальная адаптация находится на низком уровне (109, 111, 113, 117, 118). Несмотря на то, что больные с WS внешне выглядят вполне счастливыми (119), пристальные наблюдения свидетельствуют о том, что у них имеется выраженное чувство тревожности. Больные имеют симптомы генерализированной и предваряющей тревожности (8, 15, 16, 117), а около 50% страдают специфической фобией (критерий DSM-IV).

Ранее предполагали, что социальные аномалии при WS могут быть связаны с аномалиями функций амигдалы (14, 120), поскольку именно амигдала осуществляет мониторинг внешних событий, таких как опасность. Повреждения амигдалы и связанных с ней кортикальных областей (OFC), нарушают социальные функции и могут приводить к разтормаживанию (disinhibition) (121). Однако наличие повышенной не-социальной тревожности при WS подтверждает существование дополнительных невральных механизмов. Авторы исследовали разные реакции амигдалы и ее нейральную регуляцию, используя определенные тесты (122) Реактивность амигдалы у лиц с WS на угрозу, социальные стимулы была значительно снижены (РИС.5b). Т.к. такие сигналы являются критическими для проявления поведения избегания (120), такой аномальный ответ больных может вносить вклад в снижение чувства тревоги при опасности или угрозе и последующему социальному растормаживанию (14). И, напротив, реактивность амигдалы на socially irrelevant стимул была аномально повышенной ( РИС 5 b). Т.е. специфическая фобия ассоциировалась с повышенной реактивностью амигдалы (123), а это говорит в пользу существования потенциального механизма, обусловливающего высокий темп non-social тревоги, наблюдаемой при WS (15). Ясно, что непосредственной причиной аномалий социального поведения при WS является не дефицит активации амигдалы, который повышался при не-социальном стимуле, что указывает на аномалии этой структуры мозга.

Далее авторы обсуждают вопрос о модулировании умственных способностей.

Isolation of genetic mechanisms

Мышиные нокаутные модели позволяют изучать эффекты одного гена у животных. Определение и изучение лиц с атипичными делециями, меньшими по размеру, которые встречаются редко в результате сложной генетической структуры WS региона, позволяют судить о вкладе одиночных генов или их групп, неделетированных у таких больных, если они обусловливают значимые различия в фенотипе WS. В настоящее время генами-кандидатами, контролирующими поведенческие аномалии являются LIM domain kinase 1 ( LIMK1), участвующий в генезисе визуально-пространственного дефицита (57) и cytoplasmic linker 2 (CYLN2) (136). Нокаутные мыши по этим генам были описаны недавно (136, 137). Они имели нокаут по двум другим генам WS региона – < a href=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene&cmd=Retrieve&dopt=full_report&list_uids=8326>frizzled9 (Fz9)) (138) и GTF2IRD1 (general transcription factor II i repeat domain-containing 1) (139, 140).

Gene knockout models. У мышей WS регион обнаружен на хромосоме 5 (141, 142). Нокаутные технологии позволили изучать эффекты гаплонедостаточности одного и нескольких генов. Эти исследования на моделях обнаружили большое сходство между нейральными системами, нейрофизиологическими и нейропатологическими показателями, выявленными у мышей и у больных с WS. У животных исследовали состояние тревоги, однако их социальное поведение изучено не было.

Первая модель была получена по гену Limk1, регулятора cofilin phosphorylation и динамики актина, который тесно связан с визуально-пространственной недостаточностью при WS. Limk1 кодирует cytoplasmic protein kinase, которая экспрессируется преимущественно в развивающемся мозге (143) и имеет отношение к контролю подвижности ростового конуса в культуре нейронов (144). Поскольку актин и его регуляция существенны для клеточной подвижности, роста дендритов и синаптической регуляции в зрелых синапсах, включая гиппокампальное LTP, геминедостаточность гена, кодирующего LIMK1 – привлекательный кандидат для многих структурных и функциональных аномалий при WS. К сожалению, данные по гемизиготным нокаутам отсутствуют. Однако null-мутанты имеют аномалии морфологии дендритов (удлиненные шипики) в неокортексе и гиппокампе (137). High-frequency hippocampal LTP также увеличена. Из поведенческих аномалий отмечена повышенная локомоторная активность, повышенная чувствительность (чувство страха) к простым звуковым стимулам и нарушения выполнения задачи в водном лабиринте Морриса (нарушения при смене пространственного ориентира). Возможно, что поведенческие аномалии и повышенная тревожность (несоциальная) может быть связана с аномальной гиперактивностью амгдалы в ответ на non-social fear-inducing стимулы, наблюдаемые у больных с WS.

В другом сообщении описаны мыши с геминедостаточностью по Cyln2, который кодирует cytoplasmic linker protein of 115 kDa (CLIP-115), участвующий в локальной регуляции динамики микротрубочек, особенно в ответ на positional cues (136). Анатомия мозга гемизиготных нокаутов микроскопически была нормальной (136). Локомоторная активность мышей соответствовала «норме», но наблюдали некоторые нарушения их координации. Однако у них наблюдали снижение контекстуальной, но не cue-conditioned реакции страха, что вероятно связано с гиппокампальными аномалиями, но не с амигдалой. Это подтверждается снижением гиппокампального LTP у гемизиготных мышей.

Cyln2 и Limk1 кодируют белки, которые регулируют динамические аспекты цитоскелета клетки (144). Такие изменения могут приводить к дефектам структуры нейронов и синаптической пластичности у взрослого организма и/или к дефектам во время развития мозга.

WNTs регулирует развитие дорсальных структур (в т.ч. гиппокамп) мозга у млекопитающих. Недавние исследования мутации по гену frizzled показали, что он контролирует развитие мозга – региональные нейротрофические функции и регуляцию основного пути волокон. Fzd9 избирательно экспрессируется в гиппокампе, а Fzd9 гемизиготные мыши имеют относительно нормальную организацию гиппокампа, но повышенный апоптоз в развивающейся зубчатой фасции, что отчасти компенсировалось увеличением числа клеток-предшественников. У гомозиготных мышей с отсутствием Fzd9 нарушена память, что может свидетельствовать о наличии возможной функциональной связи гиппокампальных аномалий с нарушениями памяти и визуально-пространственными способностями. Уровень припадков у геми- или гомозиготных мышей по делеции был снижен. Эпилепсия описана у лиц с WS, но не обычного психомоторного типа.

General transcription factor II, i (GTF2I) и GTF2IRD1 также рассматриваются как гены-кандидаты для WS больных с небольшими делециями. Оба широко экспрессируются и относятся к семейству транскрипционных факторов, которые взаимодействуют со множеством белков и ДНК, связывая сигнальную трансдукцию с транскрипцией и влияя на широкий спектр нейральных физиологических процессов и развитие (145, 146). Gtf2ird1 был нокаутирован у мышей, но исследований поведения этих мышей не проводили, хотя никаких особых поведенческих проблем или изменений в продолжительности жизни авторы не наблюдали (139, 140).

Участие других генов в WS области - WBSCR14 (147) и syntaxin 1A (STX1A), которые участвуют в докинге синаптических пузырьков (148), предполагается лишь на основании их экспрессии в мозге. Вероятно, ни один из этих генов не играет важной роли в формировании поведенческого фенотипа. См Supplement S1.

Small deletions in the WS region. Типичная WS делеция содержит около 28 генов, но у некоторых больных обнаружена частичная делеция в этой области. Если ELN (эластин) поражен, у больного могут быть сердечно-сосудистые нарушения. Изучение таких случаев представляет значительный интерес, поскольку неделетированные гены могут изменять фенотип. Суммарные данные по таким делециям представлены на РИС. 1с.

Было описано трое больных с когнитивным фенотипом и умственной отсталостью, но с атипичной центромерной точкой разрыва и небольшой делецией. STX1A и гены, расположенные проксимальнее, делетированы не были, но теломерная точка разрыва находилась около или за GTF2I (149, 150). Этот случай не свидетельствует в пользу гипотезы о роли генов, лежащих ближе к центромере по отношению к STX1A в невральных аномалиях при WS. Это подтверждается данными и по изучению больных с высоким интеллектом, отсутствием когнитивного синдрома, имеющих 850-kb делецию, включающую эти гены, но не гены, расположенные теломернее к replication factor C2 (RFC2) (151). Типичный когнитивный профиль был найден у 11 из 13 лиц из семей с атипичной делецией, захватывающей ELN и LIMK1 (57). Поскольку ELN мутация не поражает когнитивные функции и эластин почти не экспрессируется в мозге, было высказано предположение, что LIMK1 гемизиготность способствует нарушению visuospatial constructive cognition. Дополнительные исследования 5 таких семей показали отсутствие у них умственной отсталости, но когнитивный профиль у них соответствовал WS (5). И все эти семьи имели делецию LIMK1. Однако трое больных со сходной делецией не имели такого когнитивного профиля (152) и причины таких расхождений активно обсуждались (5, 151, 153). Предполагается, что это м.б. обусловлено вариабельной пенетрантностью фенотипа, дозой гена, возможностью того, что более высокий IQ у лиц с небольшой делецией позволяет им использовать альтернативные стратегии для «обхода» visuospatial constructive нарушений, эффектом межгенного взаимодействия.

В отношении других нейропсихиатрических аспектов WS, делеция в 5 семьях с WS когнитивным фенотипом, но не с умственной отсталостью, (5) не включала FK506 binding protein 6 (FKBP6 или GTF2I, подтверждая тем самым, что умственная отсталость, обычно наблюдаемая при WS, может быть ассоциирована с делецией либо центромерного, либо теломерного участков WS региона.

Описан случай больного, у которого GTF2IRD1 был частично делетирован, но GTF2I сохранен. У больного наблюдали умеренную степень visuospatial construction аномалий (140). С этой точки зрения LIMK1, CYLN2 и GTF2I являются наиболее обещающими генами-кандидатами, определяющими когнитивный, поведенческий и невральный фенотип WS. Причем в некоторых случаях гетерозиготности по LIMK1 было достаточно для проявления когнитивного фенотипа.

Conclusions and future directions

В последние годы наблюдается значительный прогресс в изучении нервной системы при WS. Визуально-пространственный процессинг, ассоциированный с аномальными функциями и структурой париетальных регионов, дисфункциями гиппокампа и нарушениями регуляции амигдалы в контексте orbitofrontal нарушений позволяет выявить механизмы, определяющие уникальный поведенческий фенотип при этом заболевании. Нейробиологические данные и физиологические исследования показали, что WS возникает в результате сложных взаимодействий этих измененных систем, которые необходимо исследовать в развитии и которые в целом не согласуются с когнитивной или нейральной модулярностью.

Вопросы о том, где и как отдельные гены или их взаимодействие в WS вносят вклад в появление отдельных аномалий нервной системы, успешно будут решаться на генетических моделях, при изучении атипичных случаев и вариаций генов WS области в общей популяции. Другим важным аспектом является исследование времени появления и модификации нарушенных нейральных цепей при WS. Исследование WS дает возможность изучения генетических основ нейральных функций.

Meyer-Lindenberg’s Lab

Литература

1. Stromme, P. , Bj?rnstad, P. G. & Ramstad, K. Prevalence estimation of Williams syndrome. J. Child Neurol. 17, 269–271 (2002).