Амилоидные бляшки – типичный признак болезни Альцгеймера (АБ). Однако до сих пор неясно, каков их вклад в нейропатологию. Образование бляшек происходит в результате сборки растворимых amyloid-β (Aβ) пептидов в зрелые амилоидные фибриллы через образование промежуточных протофибрилл, которые, по некоторым предположениям, обладают нейротоксичными свойствами и вносят определенный вклад в развитие заболевания. Считали, что это однонаправленный необратимый процесс, однако Martins et al. в данной работе показали, что липиды, обнаруженные в мозге, могут конвертировать нерастворимые амилоидные фибриллы в растворимые протофибриллы, обеспечивая дополнительный источник этих токсических олигомеров
Было высказано предположение, что измененный липидный метаболизм может вносить весомый вклад в патологию АБ. Однако связь между липидной функцией и амилоид-опосредованной нейротоксичностью пока не установлена. В данном исследовании авторы исследовали возможность влияния липидов на нейротоксичность амилоидных образцов в культуре клеток гиппокамипа. Было установлено, что обработка культуры только зрелыми амилоидными фибриллами не вызывала нейротоксического эффекта. Однако если фибриллы были предварительно инкубировны с липосомами, содержащими синтетические или биологические липиды, то эта «смесь» индуцировала апоптоз.
Для изучения природы данной токсической смеси авторы провели серию биофизических испытаний. Было обнаружено, что липиды были причиной реверсии зрелых амилоидных фибрилл в протофибриллярное состояние. Дальнейший анализ показал, что эти «обратные протофибриллы» похожи по своей морфологии и токсичности на протофибриллы, образующиеся в результате сборки Aβ мономеров.
Для выявления эффектов «обратных протофибрилл»
in vivo/ авторы инъецировали смесь зрелых амилоидных фибрилл и липосом в мозг взрослых мышей. Оказалось, что протофибриллы быстро распространяются по всему мозгу и вызывают умеренную нейротоксичность в тех областях, где наблюдали их наибольшую концентрацию. Эти протофибриллы вызывали функциональные нарушения сходные с нарушениями, вызванными «прямыми протофибриллами» («forward protofibrils»), когда последние вводили в мозг. Такие нарушения включали транзиторные нарушения формирования памяти, повышенную реакцию испуга (страха), гиперподвижность и гиперактивность.
Эти находки подтверждают, что
амилоидные бляшки могут быть нестабильными и могут быть источником токсических амилоидных протофибрилл, которые высвобождаются при воздействии эндогенных липидов мозга. Этим можно объяснить, почему число и размер амилоидных бляшек не всегда соответствуют уровню функциональных нарушений у больных. Баланс между образованием стабильных инертных амилоидных фибрилл и дестабилизацией в токсические протофибриллы, регулируемой уровнями присутствующих биологических липидов, может быть одним из наиболее важных факторов в развитии и прогрессировании болезни Альцгеймера.
Полный текст статьи:
Ivo Cristiano Martins
)
)
)
)
)