Hypertrophic osteoarthropathy (HOA) и digital clubbing (утолщения концевых фаланг) близко родственные нарушения. Барабанные палочки (Clubbing) первоначально были описаны Гиппократом свыше 2500 лет тому назад (1) и поэтому заболевание известно также как пальцы Гиппократа. HOA является клиническим синдромом, затрагивающим скелет и кожу, включая утолщения концевых фаланг, периостоз, дефекты черепных швов, course черты лица и врожденное заболевание сердца - чаще всего patent ductus arteriosus.

Первичное digital clubbing (5-10%), без каких-либо видимых причин передается как рецессивный или доминантный признак, а вторичное clubbing (90-95%) появляется вследствие злокачественных или хронических заболеваний, таких как рак легкого, пульмональный фиброз, болезнь Crohn's, туберкулез или бактериальный эндокардит (2) (Fig. 2). Утолщение концевых фаланг может появиться с одной или обеих сторон и затрагивать один или несколько пальцев.

В некоторых случаях, когда стали доступны микроскопические доказательства, стали отмечать, что не существует двух наблюдений, согласных, что существенные изменения происходят в мягких частях, хотя имеется общее согласие с тем, что кость не изменяется (3), это делает патогенез утолщения концевых фаланг более интригующим и противоречивым.

В попытке понять генетическую основу первичного HOA, Uppal et al. исследовали три родственные семьи. Картирование autozygosity по всему геному с использованием 50,000 одиночных нуклеотидных полиморфизмов в двух затронутых семьях из Сев. Пакистана идентифицирована область в 7 Mb в длинном плече хромосомы 4, которая была гомозиготна у всех 6 затронутых индивидов. Эта область постепенно была сужена до региона в 2.4 Mb с 8 известными белок кодирующими открытыми рамками считывания.

Рис. Digital clubbing can be primary (5-10%) when it occurs without any apparent causes or secondary (90-95%) when it occurs subsequently to a broad spectrum of cardiovascular, pulmonary, gastrointestinal, endocrine and rheumatologic conditions.

среди них ген HPGD, кодирующий 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase, ключевой энзим катаболизма prostaglandin, занимающий центральное место. HPGD катализирует инициальное окисление 15(S)-гидроксильной группы prostaglandin E2 (PGE2 ), чтобы генерировать 15-keto метаболит с сильно пониженной ферментативной активностью (4). Секвенирование HPGD у затронутых индивидов выявило G-to-C transversion по нуклеотиду 418 из экзона 4, что приводит к A140P-предсказуемой аминокислотной замене на уровне белка, которая отсутствовала у 100 контрольных индивидов из той же географической области. Высокая консервация A140 у видов от Xenopus laevis до млекопитающих подтверждает важность молекулярной функции этой аминокислоты. Более того, в семье из Банглалеш с первичной HOA, и мать и дочь оказались гомозиготны по insertion-deletion мутации в HPGD экзоне 3, которая вносит V78Q мутацию, укорачивающую белок после 10 последующих аминокислот, а в др. не кровной Польской семье делеция 2 п.н. CT вносит L59V мутацию в экзон 2 и преждевременный стоп кодон после 7 измененных аминокислот.

Пациенты с первичной HOA в этом исследовании обладали аномальным метаболизмом prostaglandin с повышенными уровнями PGE2 в моче - иногда в 7 раз больше по сравнению с контрольными индивидами. Уровни PGE-M, неактивного метаболита, были увеличены среди гомозиготных индивидов и в основном были нормальными среди гетерозигот. A MOP мутантный человеческий HPGD белок экспрессируется у Escherichia coli не обнаруживает активности против PGE2 и NAD⁺, подтверждая, что A HOP мутация представляет собой нулевой аллель HPGD.

Uppal et al. использовали кристаллическую структуру человеческой HPGD скомплексованной с NAD (PDB ID: 2GDZ) из которой был удален prostaglandin субстрат и создана energy-minimized молекулярная модель PGE2 , которая затем была присоединена к кристаллической структуре. Наиболее подходящая модель предсказывает, что PGE2 располагается внутри глубокого гидрофобного туннеля, образуемого за счет внешней части белка и NAD⁺-связывающей полости. Водородный мостик устанавливается между группой 15-OH из PGE2 и серином 138 в дикого типа HPGD, но наблюдается стерическое отталкивание между hydroxyl и prolyl половинками A MOP мутанта, нарушающее взаимодействие PGE2-HPGD. Более того, потеря водородного мостика, который образуется между A140 и S138 в белке дикого типа, заставляет боковую цепочку из S138 перемещаться почти до 1 A и нарушает образование водородного мостика с 15-OH группой из PGE2.

Биология PGE2 объясняет клинические проявления, которые наблюдаются среди HOA пациентов. После рождения закрытие ductus arteriosus, которое во время жизни плода шунтирует кровь, проходящую легочное кровообращение, в аорту, является критическим для быстрой реорганизации сердечно-сосудистой системы, необходимой для поддержания жизни после рождения. Т.к. воздействие PGE2 сохраняет открытым ductus arteriosus в новорожденный период, тогда как ингибирование PGE2 индуцирует его закрытие (5). Uppal et al. установили. что 4 из 13 HPGD-дефицитных субъекта имеют открытым ductus arteriosus. Более того, повышенные уровни PGE2, как известно,стимулирует как остеобласты, так и остеокласты (6-8), объясняя увеличение отложения и резорбции кости, наблюдаемое у пациентов с первичной HOA .

Работа Uppal et al. идентифицирует HPGD как главный prostaglandin-катаболизирующий энзим в патогенезе первичной HOA и открывает дорогу в направлении его тестирования у пациентов со вторичной HOA. Их находки подтверждают, что генетическое тестирование HPGD вместе с измерениями PGE2 и PGE-M может стать важным диагностическим инструментом для пациентов с необъяснимой HOA.