Характеристики различных форм X- и Y-сцепленной потери слуха представлены в Table 2. Все формы являются нейросенсорными за исключением DFN3, которая является смешанной. Начало болезни варьирует от врожденной (DFN3 and DFN4) до взрослой стадии (DFNY1). У большинства пациентов потеря слуха прогрессирует и тяжело затрагиваются все тона. Вестибулярные симптомы обычны только при DFN3, но вестибулярные фенотипы, не описаны детально.
Локус DFN2 был картирован в Xq13-q24, и выявлен в трех разных семьях с выраженной нейросенсорной потерей
Tyson et al. (54) описали British-American семью с выраженной врожденной нейросенсорной потерей слуха всех тонов у мужчин и от легкой до средней степени потерю слуха у женщин носительниц для высоких частот. Эта семья была ранее описана Reardon et al. (55). Manolis et al. (56) описали крупную американскую семью с Х-сцепленной потерей слуха и описали фенотип как сходный с семьей. описанной Tyson et al (54). Cui et al. (57) описали крупную китайскую семью со множеством затронутых мужчин с выраженной врожденной нейросенсорной потерей слуха ко всем тонам. Все облигатные носители имели слабую или среднюю потерю слуха для низких тонов, очень сходную для носительниц в семье Manolis.
Имеются некоторые фенотипические отличия между этими семьями. Во-первых, возраст обнаружения потери слуха в семьях у Tyson и Cui врожденный, тогда как в семье у Manolis это четко постречевая потеря у мужского пола (7, 8, 8-10, 18 и 20 лет). Во-вторых, низкие тона повреждаются больше у облигатных носителей в семьях у Manolis и Cui, чем в семье у Tyson. Неясно являются ли болезненный ген в этих семьях тем же самым. Tyson et al. (54) картировал свой
DFN2 локус между DXS990 и DXS1001 (Fig. 1). Manolis et al. (56) сообщили о сцеплении с интервалом между DXS1275 и DXS1106 (или более осторожно DXS1230). Последний интервал содержит ген
POU3F4, но типичные радиографические признаки височной кости , ассоциированные с POU3F4-ассоциированной потерей слуха, исключены. Интервал сцепления в семье у Cui расположен между DXS6799 и GATA172D05. Если эти три семьи на самом деле представляют один и тот же локус DFN, то ген болезни д.быть локализован в небольшой области, перекрываемой интервалами сцеплений между DXS6799 и DXS1230 в Xq22-q23 (Fig. 1). Ген DFN1 TIMM8A/DDP, ответственный за синдром Mohr-Tranebjaerg и синдром Jensen локализован в интервале сцепления DFN2 (Fig. 1). Однако, т.к. отсутствует дистония, спастичность, дисфагия или атрофия зрительного нерва а DFN2 семьях, вовлечение гена
TIMM8A/DDP маловероятно. В семье у Tyson, анализ на мутацию
TIMM8A/DDP оказался негативным (M Bitner-Glindzicz, pers. comm.). Ген
COL4A5, участвующий в Х-сцепленном синдроме Alport, локализован вне интервала сцепления семьи у Manolis, но находится внутри области кандидата в семьях у Cui и Tyson. В последней семье вовлечение гена
COL4A5 очень маловероятно, т.к. отсутствует гематурия, доступная информация о семье Cui отсутствует. Тестирование мутации
COL4A5 оказалось нормальным в семье у Tyson (M Bitner-Glindzicz, pers. comm.). DIAPH2, ген гомолог DIAPH1 гена человека, который мутантен при DFNA1, также картируется в интервале кандидате у Magolis и Tyson и было предположено, что он является геном кандидатом для DFN2 (56). Ген
DIAPH2 обладает транслокационной точкой разрыва в сбалансированной транслокации X;12 t(X;12)(q21;p1.3), ассоциированной с преждевременной недостаточностью яичников у матерей и дочерей, но не с потерей слуха (58). Однако, это наблюдение не исключает, что
DIAPH2 является геном для DFN2. Мутационный анализ DIAPH2 был нормальным в семье у Tyson (Maria Bitner-Glindzicz, pers. comm.).
The DFN3 locus-POU3F4 gene (OMIM 304400)
Локус DFN3 обнаруживается приблизительно у 50% всех семей с X-сцепленной несиндромальной потерей слуха (55, 59). Описано. по крайней мере, 50 DFN3 семей. Такого типа потеря слуха обозначается как глухота со stapes fixation синдромом, perilymphatic gusher-deafness синдром или Nance глухота. Потеря слуха у затронутых лиц мужского пола врожденная с быстрой прогрессированием потери слуха всех тонов в первой декаде. Большинство пациентов обнаруживают смешанные потери с тяжелым нейросенсорным компонентом, но в некоторых родословных имеется тяжелая нейросенсорная потеря слуха без кондуктивной тугоухости (60, 61). Вестибулярные проблемы обычны. DFN3 является единственной формой X-сцепленной потери слуха, обнаруживающая анатомические аномалии при компьтеризованной томографии височной кости: аномалии включают расширение латерального конца внутреннего слухового прохода, децицит или отсутствие кости между латеральным концом внутреннего слухового прохода и базальным витком улитки, что ведет к аномально широкой фистулярном сообщении между двумя частями, аномалия овального отверстия oval и stapedial footplate приводит к ossicular chain mobility и частичной гипоплазии улитки, обозначаемых как pseudo-Mondini дисплазия. Все эти аномалии ведут к кондуктивному компоненту при POU3F4-связанной потере слуха (62-64). Распирающее давление перилимфатической жидкости на овальное отверстие изнутри vestibule препятствует вибрациям стремени и повышенное перилимфатическое давление ответственно за фонтанирование (gusher), когда вскрывается stapes footplate во время хирургического вмешательства для коррекции кондуктивной потери слуха. Stapes gusher может вызывать головокружение и усиливать уровень потери слуха. Поэтому, stapes хирургия противопоказана в случае DFN3 потери слуха. Женщины носительницы мутации POU3F4 могут не обнаруживать или обнаруживают легкую потерю слуха и легкую степень перилимфатического gusher во время хирургии
DFN3 потеря слуха является результатом мутаций потери функции в гене POU3F4 (первоначально названном Brain4), который кодирует POU-доменовый транскрипционный фактор. POU-домен является гомологичным ДНК-связывающему домену в транскрипционных факторах PIT1, OCT1/2 и UNC86. POU-доменовые гены кодируют семейство транскрипционных факторов. состоящее более, чем из 15 генов, из которых не только POU3F4, но и также POU4F3 ген участвуют в потере слуха (DFNA15). Нижестоящие мишени POU3F4 сегодня неизвестны. POU3F4 экспрессируется у ранних эмбрионов в отической капсуле и в определенных частях головного мозга и участвует в передаче от мезенхимы к мезенхиме сигналов для развития внутреннего уха. Он не экспрессируется в улитке, но в фибробластах канала улитки. Pou3f4-дефицитные мыши представляют собой животную модель DFN3: эти мыши обнаруживают выраженную глухоту с тяжелыми ультраструктурными альтерациями в спиральной лигамента улитки (65), и аномалиями височной кости с расширенным внутренним слуховым проходом, неправильной формы stapes footplate и гипоплазией улитки, но Кортиев орган нормален (66). Эти аномалии очень сходны с тем, что у людей с DFN3. Т.к. эти фиброциты мезенхимного происхождения, а Pou3f4 участвует в передаче сигналов в мезенхиме во внутреннем ухе, мутации в гене Pou3f4 могут приводить к аномальному функционированию фиброцитов спиральной лигаменты улитки, которые участвуют в гомеостазе ионов калия, которые существенны для улитки (7).
Мутации POU3F4 включают внутригенные мутации (64), а также частичные или полные делеции гена POU3F4 (59). Кроме того, идентифицированы микроделеции и дупликации на центромерной стороне POU3F4 , но не включающие ген POU3F4 (67). Комбинированное делеционное картирование локализует область примерно в 900 kbp выше POU3F4 как место предполагаемого регуляторного элемента. Альтернативно, эти аберрации могут затрагивать крупные хромосомные структуры и тем самым влиять на экспрессию POU3F4. Интересно, что нарушения развития внутреннего уха, которые приводят к потере слуха и вестибулярной дисфункции у мышей, мутантных по 'sex-linked fidget' (slf), вызываются Х-хромосомной инверсией с точкой разрыва вблизи гена Pou3f4 (68). Т.к. эта инверсия избирательно элиминирует экспрессию гена Pou3f4 во внутреннем ухе, но не в нервной трубке, то скорее всего делеции или др. хромосомные аберрации устраняют тканеспецифический регуляторный элемент, локализованный проксимальнее гена Pou3F4. По крайней мере, 20 людских болезней возникают из-за делеций или др. хромосомных перестроек, удаленных от цис-действующих регуляторных регионов гена болезни (69). В большинстве случаев, делеции представляют минорную часть мутаций, вызывающих болезнь и большинство мутаций локализуется в открытой рамке считывания гена болезни. Это не имеет места в случае DFN3, где почти половина от всех мутаций вызывается делециями регуляторного элемента стоящего выше гена POU3F4. В целом область Xq21, где локализуется ген POU3F4, является местом для множества делеций. Некоторые из них делетируют не только ген POU3F4 , но и соседние гены, вызывая тем самым contiguous генный синдром. Комбинация врожденной глухоты, choroideremia и тучностив результате contiguous делеции гена POU3F4 , гена choroideremia и предположительно гена тучности, как сообщается Merry et al. (70). Myhre et al. (71) описали deafness-hypogonadism syndrome (OMIM 304350), который, как было установлено, возникает из-за делеции гена POU3F4 и предполагаемого локуса hypogonadism вблизи гена POU3F4 (59). Bach et al. (59) также описали ген для неспецифической Х-сцепленной умственной отсталости в области гена POU3F4.
Отсутствуют четкие отличия в потере слуха, ассоциированной с этими разными типами мутаций
POU3F4, потеря функции
POU3F4 является причиной потери слуха. Т.к. ген
POU3F4 представлен единственным экзоном, то анализ мутаций может быть легко осуществим. В результате были выявлены как мутации открытой рамки считывания, так и частичные или полные делеции гена, но не были выявлены мутации в удаленной контролирующей области гена
POU3F4.
The DFN4 locus (OMIM 300030)
Локус DFN4 был картирован на Xp21.2 и определён в двух семьях с тяжелой выраженной нейросенсорной потерей слуха.
Lalwani et al. (72) описали семью с врожденным, выраженным нейросенсорным нарушением слуха во всех диапазонах частот у затронутых лиц мужского пола, тогда как носительницы женщины обнаруживают от слабой до средней нейросенсорной потери слуха с началом у взрослых. Анализ сцепления картирует ген DFN4 в Xp21 с отсутствием рекомбинации с локусом Duchenne muscular dystrophy (DMD) (Fig. 1). Отсутствуют клинические или биохимические (значения creatinine kinase нормальные) доказательства мышечной дистрофии в этих семьях.
Pfister et al. (73) идентифицировали Турецкую семью с очень сходной потерей слуха с семьей, описанной Lalwani et al. (72). Потеря слуха была врожденной. Встибулярные признаки отсутствовали, женщины носительницы обнаруживали мягкую форму нейросенсорной потери слуха. затрагивающей все частоты (74, 75). Авт. утверждают, что рекомбинационные события локализуются внутри
DMD локуса, указывая тем самым. что
DFN4 является причинной мутацией в гене
DMD или в гене соседнем с геном
DMD. Однако после тщательной проверки рекомбинационные события в этой семье были представлены: (i) женщинами с нормальным слухом и, следовательно, не следует принимать во внимание возможность отсутствия пенетрантности у женщин носительниц; (ii) женщинами с потерей слуха: т.к. женщины обычно имеют умеренную потерю слуха, то это может быть фенокопией. Единственным реальным рекомбинантном в тесной близи к локусу
DMD является DXS989, который расположен дистальнее локуса DMD. Следовательно, DFN4 не обязательно вызывается мутациями в гене
DMD , в противоположность заключению авторов. Тем не менее, имеются некоторые предположения о вовлечении гена dystrophin в потерю слуха: мыши
mdx, которые имеют мутацию стоп кодона в экзоне 23 гена Dmd, имеют дисфункцию слуха (76), но это позднее было опровергнуто (77). Более того, турецкие DFN4 пациенты имели аномальную электроретинограмму с субнормальной scotopic b-wave, наблюдаемой также у пациентов с DMD (78).
The DFN6 locus (OMIM 300066)
Локус
DFN6 картирован в Xp22 и определен по одной испанской семье с нейросенсорной потерей слуха (79, 80). Больше семей с реальным сцеплением с DFN6 не выявлено. Потеря тонов высокой частоты впервые диагностируется в возрасте 5-7 лет и прогрессирует позднее до тяжелого выраженного нарушения слуха, затрагивающего диапазон всех частот. Вестибулярные функции нормальны и отсутствуют жалобы на звон в ушах. Обнаруживается варьирующее проявление у женщин носительниц, некоторые, но не все облигатные гетерозиготные носительницы обнаруживают легкую потерю слуха к высоким частотам с началом во взрослом периоде. DFN6 картируется дистальнее 12-Mb области, ограничиваемой DXS7108 на дистальной стороне и DXS7105 на проксимальной стороне. Клиническое наблюдение семьи с обширной родословной позволило уменьшить область сцепления до критического интервала в 8.4 Mb между DXS8022 и DXS7105 (Ignacio del Castillo, pers. comm.). Этот интервал сцепления не перекрывается с DFN4 (Fig. 1). Маловероятно, что DFN6 вызывается мутациями в гене
TBLX1, который картируется дистальнее DFN6 интервала сцепления. Более того, потеря слуха, которая может быть вызвана мутациями
TBL1X , имеет позднее начало с третьей декады (81, 82), тогда как DFN6-сцепленная потеря слуха начинается раньше в первой декаде (79, 80).
Y-linked genes and loci causing syndromic deafness
The DFNY1 locus
Wang et al. (83) сообщили об распространяющейся на 7 поколений китайской родословной с нарушением слуха только у лиц мужского пола. Потеря слуха от умеренной до тяжелой, нейросенсорная, постречевая и прогрессивная. Возраст начала варьирует от 7 до 27 лет, в среднем 12 лет. Теряется слух ко всем тонам даже в умеренных случаях. немногие пациенты страдают также от звона в ушах, но отсутствует отчетливая вестибулярная дисфункция. Удивительно. что признак передается по наследству только через затронутых мужчин и паттерн наследования в этой семье четко Y-сцеплен. Картировано уже более 300 болезней на X хромосоме, но лишь чуть чуть болезненных генов идентифицировано на Y хромосоме. Исключениями являются семейство генов DAZ, участвующее в азооспермии/бесплодии мужчин, ген SRY, участвующий в аномальном тестикулярном развитии (гонадный дисгенез), и неизвестный ген, вызвавший RP в одной семье (84).
Y хромосома состоит из псевдоаутосомных регионов на обоих концах и male-specific region (MSY) в середине. MSY представляет 95% от общей длины Y хромосомы и содержит гетерохроматиновые последовательности и разные эухроматиновые последовательности с 78 белок кодирующими генами, кодирующими 27 самостоятельных белков. Wang et al. (83) предполагают, что PCDH11Y, кодирует protocadherin, является геном кандидатом, вызывающим DFNY1 потерю слуха, т.к. два др. члена семейства кадхеринов, protocadherin15 и cadherin23, также участвуют в потере слуха. Мутационный анализ
PCDH11Y, однако оказался негативным (Wang et al., submitted). Также
TBL1Y, кодирующий transducin beta-like 1Y,является геном кандидатом, т.к. его функциональный гомолог на Х хромосоме, TBL1X, может участвовать в синдромальной и несиндромальной потере слуха (82).
Evaluation of patients with X-linked hearing loss
Когда пациенты представлены Х-сцепленной потерей слуха, то важно исключить синдромальную потерю слуха. Синдром Alport и болезнь Fabry могут быть исключены с помощью анализа мочи на гематурию. Офтальмологические исследования д. быть проведены и если обнаруживаются признаки RP, то д. быть исключена мутация в гене
RPRG. Тщательные нейрологические исследования также у взрослых д.быть проведены, чтобы исключить синдром Mohr-Tranebjaerg . Нейрологические исследования подтверждают болезнь Charcot-Marie-Tooth или несиндромальную слуховую нейропатию с помощью electromyogram. Если отсутствуют ассоциированные признаки, то скорее всего можно думать о несиндромальной Х-сцепленном нарушении слуха. Т.к. приблизительно 50% от всех семей с Х-сцепленной несиндромальной потерей слуха имеют stapes fixation/perilymphatic gusher-deafness синдром, то компьтеризованная томография височной кости д. быть проведена: аномалии внутреннего слухового прохода, овального отверстия, stapedial footplate или улитки, указывают на DFN3, а мутационный анализ
POU3F4 д. включать анализ последовательностей и поиск делеций.
Conclusion
More than 100 nuclear loci encoding 40 nuclear genes have been shown to be involved in non-syndromic hearing loss. Although many X-linked disorders manifest with hearing loss, a limited number of sex-linked loci and only one gene (POU3F4) have been shown to be implicated in non-syndromic hearing impairment. This is in line with the observation that only 1–5% of genetic deafness is X-linked. Additionally, a Y-linked locus was identified, representing the only disease locus on the Y chromosome apart from subfertility.
Сайт создан в системе
uCoz