Резистентность к инсулину широко распространена при сложных нарушениях, таких как type 2 diabetes (T2D), ожирение или metabolic syndrome (MetS). Около 340 миллионов людей страдают от диабета во всем мире, 90% из которых имеет T2D (http://www.who.int/diabetes/facts/en). В отличие от диабета типа 1, явный T2D обычно диагностируется спустя несколько лет после начала из-за его умеренных проявляющихся симптомов, это частично объясняет, почему некоторые разрушительные осложнения, такие как связанные с сердечно-сосудистой недостаточностью, обнаруживают тенденцию к быстрому развитию вскоре после или уже имеются к моменту постановки диагноза.

Растет интерес к идентификации генов и процессов, которые могут запускать резистентность к инсулину помимо дефектов в самом сигнальном каскаде инсулина. Как результат, нарушения митохондриальной активности оказываются косвенно связаны с резистентностью к инсулину в тканях, нуждающихся в инсулине, таких как скелетные мышцы [1], [2], [3] и печень [4]. В частности, пациенты с T2D и, что более важно, субъекты без диабета, имеющие родственников с диабетом 2-го типа, обнаруживают дисфункцию митохондрий и низкую экспрессию PPAR gamma co-activator 1 alpha и 1 beta (PGC-1α и PGC1-1β), которые являются ключевыми регуляторами биогенеза и функции митохондрий. Кроме того, субъекты с ранним началом диабета 2-го типа обычно обнаруживают дефектную активацию PGC-1alpha в ответ на физическую активность [5], и сходным образом, страдающие ожирением с диабетом типа 2 пациенты обнаруживают дефектную активацию экспрессии митохондриальных генов в ответ на хирургию по уменьшению веса [5]. Существует ли наследуемый компонент, участвующий в альтерациях экспрессии митохондриальных генов и белков в этих распространенных формах T2D?

Несмотря на все эти успехи и доказательства, механизмы и молекулярные участники, обеспечивающие связь между митохондриями и передачей сигналов и резистентностью к инсулину, всё ещё неизвестны. Сегодня возможно детальное исследование молекулярных основ взаимодействия между инсулиновым сигнальным каскадом и биологией митохондрий, особенно в контексте T2D.

Кроме того, несмотря на существенный прогресс, достигнутый в идентификации генов кандидатов, участвующих в специфических сложных процессах или болезнях посредством исследований геномных ассоциаций (genome-wide association studies (GWAS)), для большинства болезней, включая T2D, менее 10% наследуемости (процент изменчивости, приписываемый генетическим вариациям) может быть объяснено с помощью идентифицированных генетических ассоциаций [6]. Некоторые гипотезы предполагают, что часть отсутствующей наследуемости обеспечивается множественными вариантами с небольшими по величине эффектами, которые пока ещё не достигают геномного уровня достоверности при GWAS мета-анализе, когда тестируются в отдельности из-за недостаточности величины выборки. Если множество вариантов слабых эффектов, как полагают, воздействует на гены, которые функционируют в ограниченном числе биологических процессов, то коллективный анализ вариантов, базирующийся на накопленных биологических знаниях, может существенно повысить силу обнаружения. В этом смысле использование подходов системной биологии для анализа данных GWAS может повысить шансы обнаружения чувствительности генов или биологических процессов при сложных болезнях.

В данном исследовании мы использовали подходы системной биологии для скрининга и идентификации новых генов кандидатов для T2D. Мы исходили из гипотезы, что связи между функциональными компонентами передачи сигналов инсулина и биологии митохондрий могут играть роль в этиологии или эволюции болезни. Мы также генерировали и анализировали данные по генной экспрессии при инсулиновой резистентности и нарушениях митохондрий, чтобы подтвердить эти гены кандидаты. Наконец, мы тестировали, могут ли определенные генетические варианты локусов, содержащие идентифицированные гены, коллективно ассоциировать с T2D.

Мы комбинировали, фильтровали и исследовали разные типы данных о функциональных взаимодействиях, таких как непосредственные межбелковые взаимодействия, совместная экспрессия и метаболические и сигнальные зависимости. В результате удалось сконструировать mitochondria-insulin (MITIN) сеть, которая содержит 286 генов, которые ассоциируют одновременно с передачей сигналов инсулина и митохондриями, и, следовательно, могут действовать как молекулярные мостики или функциональные линкеры между этими двумя системами. При нарушениях этих систем наблюдались нарушения этих линкерных генов. Результаты анализа внутренней генной экспрессии трех независимых экспериментальных моделей нарушений митохондрий и передачи сигналов инсулина подтвердили связующие роли этих генов. Кроме того, далее мы оценивали участвуют ли эти гены в этиологии T2D, используя GWAS мета-анализ консорциума DIAGRAM, содержащего 8130 T2D случаев и 38987 контрольных случаев. Мы установили незначительное обогащение генов, ассоциированных с T2D среди наших генов линкеров (p = 0.0549), включая три уже проанализированные для T2D SNPs и 15 дополнительных SNPs, которые, будучи скомбинированными, коллективно ассоциировали с повышенными уровнями глюкозы при голодании в соответствии с MAGIC геномным мета-анализом (p = 8.12Ч10-5). Это исследование подчеркивает потенциал комбинирования данных системной биологии, экспериментальных и геномных ассоциаций, пригодных для идентификации новых генов и родственных вариантов, которые усиливают чувствительность сложных болезней. Итак, мы реконструировали сеть, участвующую в общении между митохондриями и передачей сигналов инсулина, и предоставили список генов, связывающих две системы. Мы также предложили новые потенциальные гены кандидаты, вызывающие диабет типа 2.