Многочисленные заболевания приписывают эпигенетическим нарушениям. Некоторые проявляются в ранний период жизни, напр., Fragile X syndrome, обусловленный гиперметилированием расширенных трехнуклеотидных повторов или Prader-Willi syndrome и Angelman syndrome, обусловленные аномальным импринтингом (Robertson, [2005]). Некоторые заболевания обусловлены мутациями, затрагивающими запись или считывание эпигенетических меток, напр., immunodeficiency-centromeric instability-facial anomalies (ICF) syndrome, обусловленный мутациями в гене Dnmt3B или Rett syndrome, обусловленный мутациями в гене MECP2 (Robertson, [2005]). Др. болезни,напр., type 2 diabetes mellitus или сердечно-сосудистые заболевания становятся очевидными в поздний период жизни, хотя их эпигенетические отличительные признаки скорее всего закладываются во время развития в ответ на окружающие условия в матке или в ранней жизни. Факторы вносят свой вклад, включая неправильное питание, курение или диету, богатую натрием (Tremblay and Hamet, [2008]). У мышей высокое потребление матерями с пищей доноров methyl во время беременности ассоциирует с высокими показателями астмы у потомства. Снижение транскрипционной активности Runx3, гена, ассоциированного с супрессией аллергических болезней воздушных путей, вызывает увеличение метилирования ДНК, хотя это может быть устранено воздействием demethylating агента (Hollingsworth et al., [2008]). Эпигенетические события также участвуют в психических заболеваниях, таких как наркомания. депрессия или шизофрения (Tsankova et al., [2007]).

Раковые клетки обладают изменениями в своей программе метилирования ДНК, включая глобальное гипометилирование, которое ведет к генетической нестабильности и гиперметилированию CpG островков, связанных с репрессией ассоциированных генов супрессоров опухолей (Gronbaek et al., [2007]; Esteller, [2008]). Факторы, способствующие этим изменениям в паттернах метилирования могут быть средовыми элементами, такими как cadium, nickel, arsenic, хроническое облучение уФЛ или инфекционные агенты (напр., Helicobacter pylori), пищевые факторы, такие как избыточный приём алкоголя, недостатоыность фолатов илистарение и эпигенетический дрейф (потеря импринтинга) (rev. Herceg, [2007]). Хроническое воспаление может также вызывать изменение профилей метилирования ДНК, а также избыточную экспрессию interleukin-6 , что ассоциирует с избыточной экспрессией DNMT1 (Hodge et al., [2005]; Meng et al., [2008]). Более того, замалчивание генов опухолевых супрессоров с помощью гипометилирования ДНК в её регуляторных регионах связано с усилением активности экспрессии генов Dmnt1 или Dmnt3b вследствие активации Ras-MAPK сигнальных путей и индукции IE генов (Yang et al., [1997]; Bakin and Curran, [1999]; Ordway et al., [2004]; Pruitt et al., [2005]; Chang et al., [2006]; Patra, [2008]). Присутствие множественных AP-1 чувствительных элементов с Dmnt1 5' регионом подтверждает чувствительность этого гена к сигналам, испускаемым c-Jun или c-Fos (Bigey et al., [2000]).

Rett syndrome (RTT) является тяжелым Х-сцепленным постнатальным и прогрессирующим нейро-онтогенетическим нарушением в основном у девочек с показателем 1/10,000 живорожденных. Клинические симптомы RTT начинают обнаруживаться в возрасте 6-18 мес., включая уменьшение скорости развития головы, потерю речи и целенаправленных движений рук, умственную отсталость, аутистические признаки, тревожность. судороги, а также моторные и респираторные аномалии. RTT вызывается мутациями в гене, кодирующем methyl-CpG-binding protein 2 (MeCP2) (Amir et al., [1999]). MeCP2 является транскрипционным репрессором, участвующим в ремоделировании хроматина, а также в модуляции сплайсинга РНК. Поскольку репрессор транскрипции MeCP2 соединяется преимущественно с methyl-CpG динуклеотидами, соседствующими с последовательностями, богатыми A/T-rich, и рекрутирует ко-репрессор Sin3 комплекс, содержащий HDAC1 и HDAC2 или др. ко-репрессорные комплексы (Bienvenu and Chelly, [2006]; Chahrour and Zoghbi, [2007]). Альтернативно, MeCP2 добивается компакции хроматина путем связывания с линкерной ДНК и нуклеосомами (Nikitina et al., [2007a],[b]). Огромный массив мутаций, делеций или перестроек идентифицирован в гене MECP2. Подобная генетическая изменчивость и паттерн инактивации Х хромосом ведут к мозаичной экспрессии мутантного гена, давая RTT фенотипы с варьирующей тяжестью (Bienvenu and Chelly, [2006]; Chahrour and Zoghbi, [2007]). Было установлено, что не только потеря функции MeCP2, но и также избыток в дозе гена MeCP2 ведет к RTT-подобным клиническим симптомам (Moretti and Zoghbi, [2006]). Хотя ген MECP2 экспрессируется повсеместно высокие уровни MeCP2 специфичны для постнатального созревания нейронов, это объясняет, почему дефицит MeCP2 избирательно вызывает нейрональную симптоматику и вызывает дефекты ветвления дендритов и измененные количества синапсов, наблюдаемые в головном мозге пациентов с RTT (Lasalle, [2004]). Исследования некоторых мышиных моделей RTT подтвердили, что дисфункция MeCP2 избирательно затрагивает созревание постнатальных нейронов и что MeCP2не является глобальным транскрипционным репрессором метилированных генов. как это первоначально предполагали. Т.о., идентификация MeCP2 генов мишеней стала основной целью среди ученых, изучающих RTT, особенно, что обратимость этой болезни была продемонстрирована на RTT мышиных моделях. В самом деле, было показано, что реактивация гена Mecp2 после начала болезни у RTT модельных мышей может устранять RTT фенотип, по крайней мере, частично (Giacometti et al., [2007]; Guy et al., [2007]; Jugloff et al., [2008]). Был предположено, что даже в отсутствие MeCP2, эпигенетические метки интерпретируемые с помощью MeCP2, собственно формируются и после восстановления Mecp2, MeCP2 оккупирует ими обозначенные сайты, чтобы восстановить собственно профили экспрессии в затронутых нейронах (Bird, [2008]). Поиск генов мишеней для MeCP2 осложнен противоречивыми результатами и очевидно, что ответ, является ли ген мишенью для регуляции с помощью MeCP2, варьирует в зависимости от клеточного и онтогенетического контекста (Chahrour and Zoghbi, [2007]; Lasalle, [2007]). Один из идентифицированных генов, BDNF кодирует происходящий из головного мозга нейротрофный фактор, он привлек внимание, поскольку его роль в выживании нейронов и синаптических изменениях является основной для памяти и обучения. Было установлено, что экспрессия Bdnf репрессируемая с помощью MeCP2, индуцируется в ответ на зависимое от нейрональной активности фосфорилирование MeCP2, которое приводит к его диссоциации от промотора Bdnf. Было показано, что это событие фосфорилирования обеспечивает способность MeCP2 регулировать формирование паттерна дендритов и морфогенез шипов (spine), а также зависимую от активности индукцию транскрипции Bdnf (Zhou et al., [2006]). Предполагается, что роль MeCP2 в качестве регулятора экспрессии генов, таких как BDNF является критической для модуляции фугкции и пластичности синапсов. Однако др. неожиданный поворот в понимании роли MeCP2 произошел в недавнем исследовании, показавшем, что MeCP2 может служить как репрессор и как активатор (Yasui et al., [2007]; Chahrour et al., [2008]). В самом деле, профили генной экспрессии в гипоталямусе мышей, лишенных или избыточно экспрессирующих Mecp2,показали, что в 85% случаях MeCP2 действует как активатор (Chahrour et al., [2008]). Было установлено, что MeCP2 ассоциирует с активирующим фактором CREB1 (cAMP responsive element binding protein 1) на промоторе активируемого гена, но не репрессируемого гена. Более того, промоторные регионы генов, активируемых с помощью MeCP2, обогащены недометилированными CpG островками (Chahrour et al., [2008]). Согласно этим исследованиям, RTT в основном обусловлен потерей транскрипционной активации скорее, чем потери репрессии.

Итак научные и клинические исследования были сфокусированы на разработке demethylating эпигенетических лекарств в попытке реактивировать гены супрессоры опухолей. Кстати nucleoside аналоги, ингибиторы DNA methyltransferase, Vidaza® and Dacogen®, были апробированы U.S. Food and Drug Administration для лечения myelodysplastic syndromes (MDS). Др малые молекулы ингибиторов метилирования сегодня тестируются в отношении их фармакологических свойств (Gronbaek et al., [2007]; Vucic et al., [2008]).

Деацетилирование гистонов это др. эпигнетический процесс, который нацелен на лечение злокачественных и др. болезней. С установлением, что аберрантное рекрутирование HDACs происходит в раковых клетках (Cress and Seto, [2000]; Timmermann et al., [2001]; Wolffe, [2001]), значительный интерес был привлечен к ингибиторам HDAC, один из которых был апробирован U.S. Food and Drug Administration для лечения кожной T-cell lymphoma (SAHA также известен как vorinostat и Zolinza®). Некоторые др. ингибиторы HDAC сегодня на клинических испытаниях в качестве терапевтических агентов при лечении раковых опухолей (Drummond et al., [2005]; Riester et al., [2007]). Хотя идентифицированные ингибиторы HDAC были рассортированы на 6 различных структурных классов, они в основном охарактеризованы с помощью общих pharmacophore, которые затрагивали class I и class II, но не класс III HDACs (Marks et al., [2004]; Drummond et al., [2005]). Class I и class II HDACs обнаруживают общую гомологию в своих каталитических сайтах. Class I HDACs, родственен RPD3 deacetylase дрожжей, ядерные энзимы включают HDAC1 и HDAC2, оба обнаруживаются в Sin3, NuRD или Co-Rest комплексах. Class II HDACs родственен дрожжевой HDA1 deacetylase и снует между цитоплазмой и ядром (De Ruijter et al., [2003]; Di Gennaro et al., [2004]). Способ действия HDAC ингибиторов изучен плохо. Они осуществляют свою противоопухолевую активность, способствуя аресту клеточного цикла, дифференцировке или апоптозу, посредством позитивной или негативной регуляции экспрессии лишь небольшого процента генов (менее 10%) (Drummond et al., [2005]). Примечательно, что HDAC ингибитор LAQ824 затрагивает уровни microRNA в линии раковых клеток молочной железы (Scott et al., [2006]).

Недавнее исследование идентифицировало химио-превентивный агент sulforaphane (SFN), isothiocyanate, обнаруженный у крестоцветных растений, таких как broccoli and broccoli sprouts, в качестве HDAC ингибитора. Было установлено, что потребление человеком 68 г BroccoSprouts приводит к достоверному снижению HDAC активности и повышению ацетилированных H3 и H4 , по крайней мере, на 3-6 ч в мононуклеарных клетках периферической крови. В мышиных моделях SFN также обнаруживает ингибирующий эффект на рост опухолей, что связано с ингибированием HDAC активности (Dashwood and Ho, [2007]; Myzak et al., [2007]). Открытие и возможное использование пищевых HDAC ингибиторов для предупреждения и терапии рака определенно привлекательно. Отметим однако, что гарантировано наступает ацетилирование гистонов вследствие кратковременного воздействия HDAC ингибитора butyrate, обнаруживающего распространенное и последовательное воздействие на весь хроматин (Perry and Chalkley, [1982]), с bona fide возможностью увеличения чувствительности к модификации ДНК с помощью carcinogens , а также интеграции и/или экспрессии вирусных последовательностей (Perry and Chalkley, [1982]; Klehr et al., [1992]; Van Lint et al., [1996]; Lorincz et al., [2001]).

The life of an individual is not only defined by his/her genome, but also by his/her numerous epigenomes, with different epigenomes being generated through development, not only during fetal development but also during the plastic phase of early childhood, and existing in different cell types. Moreover, epigenomes react to environmental influence including maternal care, diet, exposure to toxins and xenobiotics, and epigenetic responses to environmental stimuli may have long-term consequences, even affecting future generations (Szyf et al., [2008]). The task ahead of us to decipher all normal epigenomes and dysfunctional epigenomes leading to the vast array of diseases and cancers is colossal. However, thanks to molecular biology techniques such as the ChIP assay (including large-scale variants ChIP-on-chip and ChIP-seq), fluorescent in situ hybridization, DamID (van Steensel and Henikoff, [2003]) or bisulfite sequencing, associations of epigenetic marks with specific DNA sequences can be directly elucidated.