Рисунки к статье  | 

Предварительные наблюдения о том, что диета, обедненная углеводами, контролирует припадки у больных с лекарственно-резистентной эпилепсией, привели исследователей к предположению о связи между припадками и энергетическим метаболизмом. В работе Garriga-Canutс соавторами показано, что ингибитор гликолиза снижал припадки у мышиных моделей эпилепсии модулируя метаболизм-регулируемый транскрипционный путь, который контролирует экспрессию нейрональных генов.

Височная эпилепсия является лекарственно-устойчивой формой, которая может быть смоделирована у грызунов с использованием «киндлинга» – повторяющихся аппликаций электрического стимула, вызывающего электрографические припадки известные как “afterdischarges» (afterdischarge – послеразряд, остаточный разряд). Киндлинг воспроизводит развитие припадков от фокального до генерализированного и, несмотря на то, что пока неизвестно каким образом это происходит, исследования на мышах показали, что припадки аннулируются делецией гена, кодирующего brain-derived neurotrophic factor (BDNF) или блокадой BDNF рецепторов - TrkB. Учитывая то, что многие гены, контролирующие эпилепсию, часто регулируются активностью нейронов, которая, в свою очередь регулирует метаболизм, Garriga-Canut et al. исследовали эффекты гликолитического пути на припадки, используя крысиные модели киндлинга и гликолитический ингибитор 2-deoxy-D-glucose (2DG).

Исследователи обнаружили, что обработка крыс 2DG увеличивала интенсивность электрических потоков, необходимых для индукции того же уровня afterdischarge, наблюдаемого у контрольных животных и увеличивала число вызываемых afterdischarge, необходимых для достижения определенных классов припадков. Т.о., 2DG действовал как антиконвульсант двумя путями: редуцированным распространением изначальных afterdischarges и замедлением развития более генерализированных припадков путем ингибирования киндлинга эффекта.

Далее авторы исследовали экспрессию BDNF и TrkB у 2DG- обработанных крыс. Контрольные необработанные 2DG животные обнаружили значительное увеличение экспрессии BDNF и TrkB после пяти afterdischarges. Такое увеличение было более выражено у крыс, обработанных 2DG, подтверждая тем самым, что эти гены играют роль в развитии более тяжелых припадков.

Транскрипция BDNF и TrkB регулируется neural restrictive silencing factor (NRSF), который связывается с neural restrictive silencing factor (NRSF) присутствующим в нейронных генах. Как и многие транскрипционные факторы, NRSF усиливает ко-экспрессию, которая изменяет структуру хроматина и предотвращает транскрипцию. Используя scanning chromatin immunoprecipitation assay, авторы показали, что даунрегуляция BDNF вызывается увеличением метилирования гистонов в NRSE в присутствии 2DG, свидетельствуя о том, что NRSF опосредует эффекты 2DG на Bdnf экспрессию генов.

Для подтверждения данной гипотезы авторы измерили NRSF-driven экспрессию репортерного гена в условиях повышенного или пониженного гликолиза. Добавление пируватов гликолитических ингибиторов, цитрата или 2DG увеличивало NRSF-опосредованную репрессию репортерного гена. Дальнейший анализ показал, что в такую репрессию вовлечен CtBP – метаболический регулятор нескольких транскрипционных факторов, который связывается с NRSF NADH-labile способом.

Полученные данные показали, что порог припадка может быть изменен гликолизом in vivo через NRSF–CtBP-опосредованную регуляцию нейрональных генов. Поскольку 2DG проявляет противоэпилептические и антиконвульсантные свойства, разработка противогликолитических ингибиторов в качестве нового класса противоэпилептических препаратов представляется перспективной.