mRNA Expression of Iron Regularory Genes in β-Thalassemia Intermedia and β-Thalassemia Major Mouse Models
 Amer.J.Hematol. - 2006. - V.81, No 7, P. 479-483 | |
|
Как недавно было установлено печеночный пептид hepcidin, ключевой регулятор метаболизма железа у млекопитающих, обнаруживается в низких концентрациях в моче пациентов с β-thalassemia, несмотря на избыток железа в организме. Измеряли с помощью RQ-PCR экспрессию в печени мРНК hepcidin и др генов, регулирующих железо, у мышей, моделирующих β-thalassemia major и мышей моделирующих β-thalassemia intermedia, а также контрольных мышей. Было установлено снижение экспрессии hepcidin и TfR2 и повышение экспресс и TfR1 и NGAL у мышей с thalassemia по сравнению с контролем. Достоверное снижение экспрессии hepcidin при β-thalassemia major несмотря на избыток железа может объяснить повышенную абсорбцию железа, обычно характеризующую талассемию.
|
Талассемии являются гетерогенной группой наследственных анемий, возникающих в результате редукции или отсутствия синтеза α- или β-глобиновых цепей гемоглобина. Пациенты с β-thalassemia major обнаруживают снижение или отсутствие синтеза β-цепи гемоглобина, тогда как α-цепь формирует нестабильные агрегаты, которые влияют на пластичность мембран эритроцитов. Это ведет к преждевременному гемолизу эритроцитов в костном мозге и селезенке, в результате развивается тяжелая анемия, увеличивается оборот эритроцитов и неэффективный эритропоэз. Для лечения анемии пациенты нуждаются в постоянных переливаниях крови, которые помимо того, что увеличивают абсорбцию кишечником железа и приводят к накоплению железа и к тяжелым повреждениям фиброза жизненно важных органов, в особенности сердца, печени и эндокринных органов.
Hepcidin впервые был идентифицирован в моче как антимикробный пептид, он является ключевым регулятором абсорбции железа. Hepcidin ингибирует абсорбцию железа двенадцатиперстной кишкой, железо высвобождается из макрофагов ретикулоэндотелиальной системы и железо транспортируется через плаценту путем соединения с экспортером железа Ireg1 (наз. также ferroportin), приводя к его интернализации и деградации. Hepcidin-дефицитные мыши обнаруживают избыток железа, тогда как избыток hepcidin вызывает железо-дефицитную анемию у мышей и людей. Экспрессия hepcidin регулируется с помощью статуса железа, воспаления и кровотечения. гемолизиса и гипоксии.
Ранее было показано, что экспрессия печеночной мРНК hepcidin снижается в печени мышей, моделирующих Hbbth3/th3 β-thalassemia major. Обычно гомозиготы по делеции Th3 погибают на поздних сроках беременности, поэтому модельные мыши получаются при трансплантации им β-глобин нулевых печеночных клеток и они быстро развивают тяжелую анемию, массивную спленомегалию, экстрамедуллярный гематопоэз и перегрузку печени железом. Фенотип Hbbth3/th3 мышей более тяжелый, чем у Hbbth3/+ и мыши умирают в течение 60 дней от неэффективного эритропоэза. Полученные результаты обнаруживают заметное снижение экспрессии hepcidin в печени Hbbth3/th3 мышей, моделирующих β-талассемию майор, а также др. генов. связанных с метаболизмом железа. Мыши, моделирующие Hbbth3/+ βthalassemia intermedia обнаруживают тот же самый паттерн экспрессии генов, хотя и более слабый. Эти результаты указывают на то, что hepcidin негативно регулируется при талассемии в зависимости от тяжести болезни. DISCUSSION Избыточная экспрессия hepcidin у GSD1a пациентов с крупными печеночными аденомами ассоциирует с тяжелой железо-дефицитной анемией, нечувствительной к добавлению железа. Негативная регуляция hepcidin сопровождается повышением абсорбции железа кишечником. Такие эритропоэтические стимулы, как кровотечение, гипоксия и применение erythropoietin также репрессируют экспрессию hepcidin в печени и их негативный эффект на экспрессию hepcidin доминирует на позитивным эффектом железа.
Талассемия представляет собой необычную ситуацию, когда анемия, которая как ожидается, д. снижать экспрессию hepcidin, сосуществует с переизбытком железа, который обычно усиливает экспрессию hepcidin. Установлено, что экспрессия мРНК hepcidin у мышей Hbbth3/th3 подавляется в большей степени, чем у мышей с Hbbth3/+. Это указывает на то, что степень подавления Hbbth3/th3 усиливается с усилением тяжести синдрома талассемии. предполагалось, что пониженная экспрессия печенью hepcidin при талассемии может быть индуцирована "эритропоэтическим регулятором", продуцируемым в ответ на неэффективный эритропоэз. Это могло бы объяснить повышенную абсорбцию железа при талассемии. Эффект активности костного мозга на экспрессию печеночных генов также подтверждается повышенной экспрессией TfR1 у Hbbth3/th3 мышей. Экспрессия TfR1, как известно позитивно регулируется состояниями анемии и и негативно регулируется в ответ на перегруженность железом. Следовательно, повышение экспрессии TfR1 в печени при β-талассемии майор может указывать на доминирование анемии над избытком железа в регуляции абсорбции и хранении железа. Мутации TfR2 у мышиных моделей вызывают гемохроматозный фенотип с пониженной экспрессией hepcidin и неспособностью hepcidin позитивно регулироваться в ответ на избыток железа. Пациенты с мутациями TfR2 также имеют пониженные уровни hepcidin в моче. Экспрессия TfR2 в печени снижается у мышей, моделирующих иэ
-талассемию, это может связывать TfR2 с путем, с помощью которого анемия влияет на экспрессию hepcidin в печени и регуляцию гомеостаза железа. NGAL является белком, переносящим железо, член non-transferin-bound iron (NTBI) пула и является альтернативой пути доставки железа, обеспечиваемой transferrin. NTBI повышен у пациентов с талассемией, вызывает клеточную токсичность. Повышенная экспрессия NGAL у мышей, моделирующих талассемию, подтверждает роль NTBI белков в аномальной регуляции железа при талассемии.
|