Мутации, нарушающие миграцию нейронов, ведут к нарушениями развития мозга. Keays et al. идентифицировали мутацию в α1 tubulin являющуюся причиной аномальной миграции нейронов у мышей и показали, что некоторые больные с лиссэнцефалией (lissencephaly), редким заболеванием мозга, имеют мутацию этого гена.

Известно, что α1 tubulin связывается с β-tubulin и образующиеся гетеродимеры формируют блоки микротрубочек. Формирование микротрубочек крайне важно для роста аксонов и миграции нейронов, что необходимо для формирования ламинарной (слоистой) структуры определенных областей мозга – таких как кора мозга и гиппокамп. В процессе масштабного скрининга авторы протестировали более 9000 мышей, несущих редкие мутации, индуцируемые инъекциями этилнитрозомочевины (ethylnitrosourea – ENU), и вызывающих аномалии поведения животных.

Одна из линий мышей, названная Jenna, идентифицировалась с полудоминантным (Jen/+), гиперактивным фенотипом и авторы охарактеризовали этих мышей на всех уровнях –генетическом, молекулярном, анатомическом и поведенческом. Они установили (in vitro), что мутация локализуется в GTP-binding pocket of α1 tubulin (TUBA1) и ведет к менее эффективному образованию гетеродимера с β-tubulin. Однако в этом случае гетеродимеры еще могут полимеризоваться, чтобы сформировать микротрубочки.

Анатомические исследования обнаружили морфологические аномалии в гиппокампе и коре мышей Jen/+ – нарушения слоистости структуры этих областей мозга. При введении бромдезоксиуридина (BrdU) мышам в разные временные точки во время эмбрионального развития (до и во время миграции нейронов) и сравнение числа и месторасположения меченых клеток в гиппокампе и коре при рождении животных, авторы показали, что аномальная архитектура гиппокампа и коры связаны с нарушенной радиальной миграцией нейронов у мышей Jen/+ .

В тестах на поведение Jen/+ мыши характеризовались нарушениями зависимой от гиппокампа памяти, но их «независимая» от гиппокампа память оставалась нормальной. Мутантные мыши также характеризовались пониженной возбудимостью и аномальным поведением при формировании гнезд (nesting behaviour). Оба этих типа поведения также связаны с функциями гиппокампа. Введение дополнительных копий TUBA1 эмбрионам сохраняло нормальный поведенческий фенотип и морфологическую структуру.

Больные с лиссэнцефалией имеют сходные с мышами Jen/+ фенотипические и мозговые аномалии. Поскольку 30% лиссэнцефалии имеет неизвестную генетическую природу, авторы подвергли скринингу группу из 40 больных с этим расстройством и показали, что двое больных имели точечную мутацию в α1 tubulin гомологе человека (TUBA3). В другой группе больных с кортикальными аномалиями, но без лиссэнцефалии, у 6 больных были идентифицированы мутации в TUBA3. Все эти мутации не были унаследованы, а возникли de novo. Хотя TUBA3 мутации у этих больных не нарушали GTP-binding pocket, структурный анализ предполагает, что эти мутации могли бы поражать взаимодействие микротрубочек с другими партнерами связывания.

Это исследование показало, что мышиные библиотеки могут быть использованы для скрининга и идентификации мутаций, которые вызывают нарушения развития нервной системы у человека. Поскольку мышиные библиотеки сейчас становятся доступными, исследования подобные проведенному авторами данной работы, позволят выявить генетические основы многих расстройств человека.