Рис.1.  |  Asic1 disruption ameliorates disease severity in EAE mice.


Рис.2.  |  Acidosis in inflammatory CNS tissue and upregulation of ASIC1 in inflammatory EAE brains mediate axonal degeneration.


Рис.3.  |  ASIC1 disruption or blockade by amiloride ameliorates disease severity and axonal loss in EAE mice


Рис.4.  |  The neuroprotective effect of ASIC1 inactivation or blockade does not depend on ASIC1-expressing T cells. .

Сигнальные пути, контролирующие дегенерацию нейронов при рассеянном склерозе (multiple sclerosis - MS), изучены недостаточно. Исследование Fugger с соавт. показало, что кислото-чувствительные ионный канал 1 (ASIC1 может участвовать в патофизиологии данного заболевания.

MS относится к нейровоспалительным заболеваниям, приводящим к демиелинизации и дегенерации аксонов нервных клеток центральной нервной системы. Предполагали, что дегенерация вызывается индуцированной воспалением митохондриальной дисфункцией и усилением притока ионов Na⁺ и Са⁺ в нейроны. Эта гипотеза привела авторов к изучению роли ASIC1 на мышиных моделях рассеянного склероза.

Авторы индуцировали экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (experimental autoimmune encephalomyelitis – EAE: мышиная модель MS) у мышей дикого типа и у мышей с отсутствием одной или более копий Accn2 - гена, кодирующего ASIC1. Было обнаружено, что Accn2^-/- мыши имеют значительную редукцию клинических симптомов по сравнению с мышами Accn2^+/- и мышами дикого типа, что указывает на участие в этом процессе ASIC1.

Т.к. ASIC1 являются пропускающим протоны (proton-gated), авторы использовали микро pH-метры для измерения кислотности в спинном мозге мышей. Было обнаружено, что внеклеточное pH ЕАЕ- индуцированных мышей – дикого типа и Accn2^-/- - было значительно ниже, чем у контрольных животных. Более того, в отличие от контрольных животных, уровни рН у ЕАЕ-индуцированных мышей были ниже того уровня рН, который требуется для открывания proton-gated пор ASIC1. Предполагают, что ацидоз в нервной ткани ЕАЕ-индуцированных мышей является результатом гипоксии аксонов и индуцированной воспалением митохондриальной дисфункции. Оказалось также, что уровни индуцированного гипоксией фактора 1α были повышены в спинном мозге ЕАЕ-индуцированных мышей.

Для дальнейшего исследования роли ASIC1 в развитии нейродегенеративной патофизиологии, авторы измерили уровни Accn2 mRNA в нейронах сетчатки и мозжечка в течение всего периода EAE индукции у мышей дикого типа. Предварительно было показано, что экспрессия ASIC1 позитивно регулируется провоспалительными медиаторами и, в соответствии с этим, авторами было выявлено значительное повышение уровней Accn2 mRNA в обоих типах нейронов через 15 и 30 дней после индукции.

Авторы также попытались ответить на вопрос, может ли ингибирование ASIC1 после ЕАЕ индукции влиять на нейропротекторный эффект in vivo. Они показали, что клинические проявления у мышей дикого типа, ЕАЕ-индуцированных мышей, обработанных амилоридом, (неспецифическим ASIC блокатором, который запатентован как вещество снижающее давление) были редуцированы до признаков, наблюдаемых у Accn2^-/-, EAE-индуцированных мышей. Обработка Accn2^-/- EAE-индуцированных мышей амилоридом не вызывала никакого улучшения симптомов, подтверждая тем самым, что эффект вещества опосредуется через ASIC1.

Полученные результаты указывают, что ASIC1 может играть важную роль в патофизиологии MS и что вещества, которые блокируют этот канал – такие как амилорид, могут быть ценным терапевтическим средством для замедления прогрессирования рассеянного склероза.