Двигательная недостаточность, наблюдаемая при болезни Паркинсона (Parkinson's disease – PD) является результатом аномалий активности базальных ганглиев. Считали, что дисбаланс между активностью проекционных нейронов стриатума, мишенью которых является substantia nigra pars reticulata (прямой путь) и активностью нейронов, мишенью которых являются латеральные globus pallidus (непрямой путь), играет важную роль в причинах такой недостаточности как при PD, так и при болезни Гентингтона (Huntington's disease). Исследование, проведенное Kreitzer и Malenka, обнаружило различия между этими путями на молекулярном и электрофизиологическом уровнях.

Авторы использовали мышей трансгенных линий, которые экспрессировали зеленый флуоресцентный белок (green fluorescent protein - GFP) в medium spiny neurons (MSNs) прямого или непрямого путей для того чтобы визуализировать эти клетки на срезах мозга. Записи фиксации потенциала (voltage-clamp ) клетки показали, что синапсы в непрямом пути MSNs имеют более высокое нейротрансмиттерное высвобождение и более высокую плотность NMDA (N-methyl-D-aspartate) рецепторов, чем синапсы на прямом пути MSNs. MSNs непрямого пути характеризуются повышенной возбудимостью в ответ на деполяризирующие потоки.

Эти свойства указывают, что синаптическая пластичность может быть более выраженной в синапсах непрямого пути. Оказалось, что действительно long-term depression (LTD) могла быть индуцирована только в синапсах непрямого пути, но не в синапсах прямого пути. LTD была блокирована антагонистом каннабиоидного CB1 рецептора, указывая на то, что эндоканнабиоиды, высвобождаемые MSNs, играют важную роль. Пресинаптические терминали синапсов прямого и непрямого путей экспрессировали CB1 рецепторы, свидетельствуя о том, что эти два пути, скорее всего, отличаются по синтезу или высвобождению эндоканнабиноидов.

Было также установлено, что LTD нуждается в активировании дофаминовых рецепторов. Для того чтобы установить, может ли истощение дофамина при болезни Паркинсона быть причиной двигательных нарушений при частичном нарушении индукции LTD, авторы использовали две мышиные модели PD. У этих моделей LTD не мгла быть индуцирована в синапсах непрямого пути. Однако LTD могло быть восстановлено (спасено) квинопиролом (quinpirole) – агонистом дофаминового D2 рецептора, или URB597 - ингибитором fatty acid amide hydrolase, который влияет на эндоканнабиоиды. URB597 в сочетании с квинопиролом также уменьшали двигательные нарушения у этих мышиных моделей. Это указывает на то, что стимулирующая LTD индукция повышая уровни дофамина и эндоканнабиоидов может улучшить двигательные симптомы PD.

Это исследование дало дополнительные сведения о прямом и непрямом путях проекций стриатума, а также о том, как эти пути могут быть нарушены истощением дофамина. Увеличение уровней эндоканнабиоидов и дофамина в синапсах непрямого пути может быть использовано в терапии этого заболевания.