Рис.1.  |  Interaction between tau and the actin cytoskeleton induces abnormal F-actin bundling and accumulation.


Рис.2.  |  Actin-rich rod formation accompanies neurodegeneration in the brains of tau transgenic flies and mice.


Рис.3.  |  Changes in F-actin modulate neurotoxicity in the retina of tau transgenic flies.


Рис.4.  |  F-actin accumulation and actin-rich rod formation correlate with the degree of tau-induced neuronal degeneration.


Рис.5.  |  Changes in the actin cytoskeleton occur downstream of tau phosphorylation.


Рис.6.  |  A &betha;and tau interact in a synergistic manner to promote actin-rich rod formation and neuronal degeneration

Гиперфосфорилированные формы microtubule-associated protein (MAP) tau при болезни Альцгеймера и родственных «таупатиях» (fronto-temporal dementia, болезнь Pick) играют важную роль в нейродегенерации. Однако механизмы, посредством которых фосфорилированный «тау» индуцирует нейродегенерацию, остаются неизвестными. Авторы показали, что tau-индуцированная нейродегенерация связана с накоплением filamentous actin (F-actin) и образованием обогащенных актином ветвей (rods) у моделей таупатий (мышей и дрозофил).

Предварительные in vitro исследования обнаружили наличие взаимодействия между MAP tau и актином. Подтвердилось также, что агрегация актина может служить пусковым механизмом гибели клеток. Обогащенные актином включения были найдены в мозге больных с различными нейродегенеративными расстройствами. Однако оставалось неизвестным, каким образом такие взаимодействия могут вызывать нейродегенерацию in vivo. Для решения этой проблемы авторы использовали несколько генетических трансгенных линий Drosophila melanogaster, экспрессирующих дикий типа tau или мутантные tau человека, ассоциированные с семейной формой лобно-височной деменции.

Мухи, у которых tau экспрессировался во всех нейронах, имели повышенные уровни филаментов актина, часть из которых была связана с tau. Это свидетельствовало в пользу предположения о том, что tau нейронов и актин у этих моделей взаимодействуют друг с другом. Мозг мух также содержал палочковидные обогащенные актином включения, многие из которых оказались позитивными по фосфорилированному tau. Сходные результаты наблюдали у трансгенных мышей, экспрессирующих мутантный tau – у них обогащенные актином включения выявлены в нескольких регионах мозга.

После получения этих результатов авторы создали двойных трансгенных дрозофил, у которых экспрессия мутантного или дикого типа tau локализовалась в сетчатке и была привязана к с трансгенной экспрессии актина. У мух, экспрессирующих мутантный tau, наблюдали нарушения сетчатки, однако такие поражения были намного сильнее выражены у мух, ко-экспрессирующих актин. Манипулируя с актиновым цитоскелетом посредством ко-экспрессии генов, дестабилизирующих филаменты актина, или осуществляя полный нокаут актина, авторы наблюдали уменьшение tau-индуцированных повреждений сетчатки.

Эти находки указывают, что tau и актин при взаимодействии могут вызывать нейротоксический эффект, возможно, через стабилизацию и агрегацию актиновых филаментов. При сверхэкспрессии мутантного tau и актина во всех нейронах наблюдали увеличение актиновых филаментов и актин-обогащенных включений в мозге, что положительно коррелировало со степенью нейродегенерации. Tau дикого типа не вызывал таких изменений, подтверждая тем самым что мутантный tau обладает гораздо большей способностью взаимодействовать с актином и вызывать в таком сочетании нейродегенерацию. Модифицированный актин не изменял tau фосфорилирование, свидетельствуя о том, что стабилизация и агрегация филаментов актина даунрегулируется tau в патогенетическом каскаде. Более того, когда экспрессировались мутантные формы tau, которые мимикрировали фосфорилирование в участках, ассоциированных с болезнью, токсичность увеличивалась, и это сопровождалось увеличением уровней филаментов актина и усилением его агрегации.

Однако неизвестно, участвуют ли такие обогащенные актином включения в патологии мозга у человека или это попытка организма, посредством которой нейроны осуществляют самозащиту от накопления потенциально токсических филаментов актина. Однако данное исследование показало, что in vivo происходит взаимодействие между гиперфосфорилированным tau, модификацией актинового цитоскелета и нейротоксичностью. Крайне важно подтвердить эти находки на других моделях in vivo, а после этого идентифицировать патогенетические события, которые происходят после такого взаимодействия.