Здесь описывается идентификация рецессивных мутаций у человека в ATOH7 в двух семьях с глобальным дефектами развития глаз, представленных тяжелой vitreoretinal дисплазией, микрофталмией, помутнением роговицы, microcornea и нистагм. Дополнительные признаки, описанные в одной из семей, включали врожденные катаракты, гипоплазию зрительного нерва и персистенцию плодной васкулатуры. Однако, очень вероятно. что обе семьи имели одно и то же нарушение и что дополнительные находки NE1 не наблюдались в MEP57 из-за ограниченных клинических данных, которые были доступны. Наши находки также подтвердили недавнее исследование, в котором была идентифицирована гомозиготная делеция ~6.5 kb в эволюционно консервативном удаленном энхансере, расположенном на 20 kb выше ATOH7 в инбредном сообществе выходцев из курдов из Ирана, в котором 1% популяции имеет несиндромальную врожденную отслойку сетчатки, а также аплазию зрительного нерва, нистагм и прогрессивное помутнение роговицы (21). Хотя авт. использовали трансгенные животные модели с репортерными конструкциями, чтобы показать, что энхансер необходим для экспрессии ATOH7, доказать, что делеция энхансерной области вызывает болезненный фенотип, остающийся плохо изученным. Однако, клинические признаки, описанные у иранских пациентов, обнаруживают существенное перекрывание с пациентами, описанными в данной работе (Table 2). Это исследование, поэтому предоставляет дальнейшее подтверждение заявлениям этих авторов, что делеция энхансера является патогенетической у этих пациентов. Более того, локус аутосомно рецессивной персистенции плодной сосудистой сети ранее был картирован в одной семье в хромосомной области, перекрывающейся с ATOH7 (22). Подобно пациентам, описанным в данном исследовании, затронутые индивиды в этой семье имели retrolental массы, периферические передние synechiae, помутнение роговицы и катаракты. Проверка самого молодого из затронутых субъектов в этом семействе, 5-летнего мальчика, подчеркнула сохранение плодных сосудов и ретинальные складки, но отсутствовала отслойка, это подтверждает, что др. признаки являются следствием прогрессирования болезни. Поэтому очень возможно, что эта семья будет также обладать мутациями в ATOH7. Эти исследования подчеркивают изменчивые клинические диагнозы, выставляемые пациентам, которые могут страдать от одного и того же генетического нарушения и подчеркивают необходимость дополнительного сбора тщательных фенотипических данных, представляющих каждый случай скорее, чем оставаться на данных. использованных при постановке первоначального диагноза.

Table 2. Comparison of the clinical features of patients with homozygous ATOH7 mutations

Пациенты с мутациями ATOH7 были обнаружены при тяжелых FEVR, синдроме osteoporosis pseudoglioma и болезни Norrie (23-28). Недавние исследования сообщили о редукции зрительного нерва, размера головы у когорты FEVR пациентов по сравнению с контролем (29). Все эти нарушения, как известно, кодируют компоненты сигнального комплекса, который активирует сигнальный путь Norrin/β-catenin (30-32). Этот путь сходен с сигнальным путем Wnt/β-catenin за исключением того, что Wnt лиганд замещен Norrin. Исследования на пациентах и модельных мышах показали, что первичные зрительные дефекты при этих нарушениях недостаточны для развития сосудистой сети в сетчатке (25,33-38), хотя дисгенез слоя ганглиолярных клеток был отмечен также у Norrin нокаутных мышей (39). Интересно отметить, что хотя Atoh7-дефицитные мыши лишены зрительных нервов и обнаруживают значительное уменьшение числа ганглиолярных клеток, они кроме того обнаруживают эктопические кровеносные сосуды в задней камере, которые представлены сохранившимися гиалоидными сосудами или отражают развитие новых хороидальных сосудов, хотя детальная проверка сосудов у таких мышей не проводилась (7). Помимо роли в развитии сосудов сетчатки передача сигналов Wnt, как было установлено, играет ключевую роль в регрессии гиалоидной сосудистой сети. Wnt7b, секретируемый макрофагами в глазу, активирует передачу сигналов Wnt в сосудистых эндотелиальных клетках, чтобы инициировать клеточную гибель и регрессия гиалоидных сосудов (40). Это устранение гиалоидной васкулатуры предшествует развитию сосудистой сети в сетчатке, хотя точный механизм этого взаимодействия пока неизвестен.

Основные различия между патологиями у Atoh7-дефицитных мышей и людей с гомозиготными мутациями ATOH7, описанные в данном исследовании связаны с тем, что мыши неспособны продемонстрировать полную отслойку сетчатки и любые очевидные аномалии переднего сегмента (7,8). Расхождение в отслойке сетчатки между двумя видами, скорее всего, отражают различия между относительным объемом хрусталика и стекловидной камеры, архитектуру сетчатки и время развития нейронов и сосудов. Различия в переднем сегменте отражают расхождения в заднем сегменте, которые обнаруживают умеренные фенотипические отклонения у мутантных мышей. Тем не менее, интересно отметить, что доминантные мутации в мастер гене, контролирующем глаз, PAX6 (paired box 6), который является вышестоящим регулятором ATOH7 (6,41), также вызывают аномалии, как переднего сегмента, так и сетчатки (42,43). Однако в отличие от ATOH7, который ограничивается развивающимися нейрональными клетками и необходим для развития RGC (6-10), PAX6 не только участвует в обеспечении судеб клеток ретинальных предшественников (44), но и также играет роль в очень раннем развитии в миграции клеток нервного гребня, чтобы сформировать хрусталиковую плакоду (45,46). Наши данные по мутантному фенотипу ATOH7 расширяют прежние наблюдения на сетчатке, указывая на аномалии как переднего сегмента, так и сосудов. Несмотря на эти наблюдения, учитывая, что нейрогенез сетчатки предшествует развитию сосудистой сети во время раннего развития (47-50) и ранее описанные находки у трансгенных животных моделей (7-9), очень вероятно, что отсутствие RGCs может быть первичной причиной патогенеза болезни у пациентов, описанных в данном исследовании.

Итак, мы идентифицировали гомозиготные мутации в ATOH7 в качестве причины глобальных дефектов развития глаз у пациентов. Эти находки позволяют у пациентов с мутациями ATOH7 и их семей ставить правильный диагноз и проводить консультирование, а также поможет в разработке будущей терапии. Помимо установления функции ATOH7 в спецификации клеток ретинальных предшественников, эти находки указывают на широкую роль в регрессии гиалоидной сосудистой сети, развитии сосудистой сети сетчатки, а также структур переднего сегмента глаза.