|
The early contribution of cerebrovascular factors to the pathogenesis of Alzheimer’s diseasePedro M. Pimentel-Coelho and Serge RivestEuropean Journal of Neuroscience
Special Issue: EARLY BRAIN REPAIR AND PROTECTION
Volume 35, Issue 12, pages 1917–1937, June 2012
Болезнь Алцгеймера (AD) и цереброваскулярные нарушения являются ведущей причиной деменции в популяции старых людей. Принимая во внимание, что прогрессирующие нейропатологические изменения в головном мозге у AD инициируются за несколько лет и даже десятка лет до установки диагноза деменция, предприняты огромные усилия по идентификации потенциально модифицируемых факторов, которые вносят вклад в патогенез спорадических, поздно проявляющихся случаев AD. Среди таких факторов, цереброваскулярные болезни и микрососудистые нарушения, по-видимому, двусторонне взаимодействующие с лежащей в основе AD патологией, воздействующие на прогрессирование дефицита когнитивной функции. Кроме того, цереброваскулярная дисфункция проявляется как раннее событие при AD, вызывающая изменения практически во всех типах клеток нервно-сосудистых единиц, включая клетки, происходящие из костного мозга, астроциты, перициты, сосудистые гладкомышечные клетки и эндотелиальные клетки. В данном обзоре обсуждаются недавние исследования, касающиеся цереброваскулярных факторов в патогенезе AD. Обсуждается также вопрос, как нарушения механизмов регенерации головного мозга, такие как нейрогенез и ангиогенез, могут быть связаны с дисфункцией сосудов. Наконец, обсуждаются некоторые терапевтические подходы, направленные на сосудистую систему, которые могли бы предоставить интересные стратегии для превентивной задержки начала деменции при AD.
Probing sporadic and familial Alzheimer's disease using induced pluripotent stem cells Mason A. Israel, Shauna H. Yuan, Cedric Bardy, Sol M. Reyna, Yangling Mu, Cheryl Herrera, Michael P. Hefferan, Sebastiaan Van Gorp, Kristopher L. Nazor, Francesca S. Boscolo, Christian T. Carson, Louise C. Laurent, Martin Marsala, Fred H. Gage, Anne M. Remes, Edward H. Koo & Lawrence S. B. GoldsteinNature 482, 216-220 (09 February 2012) doi:10.1038/nature10821
Оригинал статьи
Наше понимание патогенеза болезни Алцгеймера ограничено из-за трудностей в получении живых нейронов от пациентов и из-за неспособности моделировать спорадические формы болезни. Это может быть преодолено с помощью репрограммирования первичных клеток от пациентов в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSCs). Здесь мы репрограммировали первичные фибробласты от двух пациентов с семейной болезнью Алцгеймера, у обоих вызванной удвоением гена amyloid-β precursor protein 1 (APP; termed APPDp), и от двух спорадических случаев болезни Алцгеймера (termed sAD1, sAD2) и от двух умственно не отсталых контрольных индивидов в линии iPSC. Нейроны из дифференцированных культур были очищены и охарактеризованы. Очищенные культуры содержали более 90% нейронов, собранных в кластеры с выборками мРНК из головного мозга плодов с помощью microarray критериев, и которые могли формировать функциональные синаптические контакты. Практически все клетки, обладали нормалной электрофизиологической активностью. Относительно контроля, из iPSC происходящие, очищенные нейроны от двух APPDp пациентов и пациента sAD2 обладали достоверно более высокими уровнями патологических маркеров амилоид-β(1-40), phospho-tau (Thr 231) и активной glycogen synthase kinase-3β (aGSK-3β). Нейроны от APPDp и sAD2 пациентов также накапливали крупные RAB5-позитивные ранние эндосомы по сравнению с контролем. Воздействие на очищенные нейроны ингибиторов β-secretase, но не ингибиторов γ-secretase, вызывало существенное снижение уровней phospho-Tau(Thr?231) и aGSK-3β. Эти результаты указывают на непосредственные взаимоотношения между протеолитическим преобразованием APP, но не amyloid-β, c активацией GSK-3β и фосфорилированием tau в нейронах человека. Кроме того, мы наблюдали, что нейроны с геномом одного sAD пациента обладают фенотипами, характерными для выборок семейной болезни Алцгеймера. Итак, мы продемонстрировали, что iPSC технология может быть использована для наблюдения фенотипов, имеющих отношение к болезни Алцгеймера даже за несколько десятилетий до того, когда болезнь проявится у пациентов.
An epigenetic blockade of cognitive functions in the neurodegenerating brain Johannes Grдff, Damien Rei, Ji-Song Guan, Wen-Yuan Wang, Jinsoo Seo, Krista M. Hennig, Thomas J. F. Nieland, Daniel M. Fass, Patricia F. Kao, Martin Kahn, Susan C. Su, Alireza Samiei, Nadine Joseph, Stephen J. Haggarty, Ivana Delalle & Li-Huei Tsai Nature 483, 222-226 (08 March 2012) doi:10.1038/nature10849
Снижение когнитивной способности сопровождает большинство болезней ЦНС, включая болезнь Алцгеймера 1. Причины, приводящие к такому нарушению, изучены недостаточно и эффективное лечение не разработано 2. Было показано, что познавательная способность в головном мозге с нейродегенерацией ограничена эпигенетической блокадой транскрипции генов, которая в принципе обратима. Эта блокада обеспечивается histone deacetylase 2, которая увеличена при нейротоксических инсультах, связанных с болезнью Алцгеймера, in vitro, у двух мышиных моделей нейродегенерации и у пациентов с болезнью Алцгемера. Histone deacetylase 2 ассоциирует с и снижает ацетилирование гистонов генов, важных для обучения и памяти, которые обнаруживают одновременное снижение экспрессии. Важно, что прекращение строительства histone deacetylase 2 с помощью нокдауна, обеспечиваемого короткой шпилечной РНК, снимает репрессию этих генов, восстанавливает структурную и синаптическую пластичность и устраняет ассоциированные с нейродегенерацией нарушения памяти. Эти находки свидетельствуют в пользу разработки избирательных ингибиторов для histone deacetylase 2 и подтверждают, что познавательная способность при нейродегенерации не теряется целиком, но в основном нарушена из-за эпигенетической блокады.
|