Синдром Angelman является тяжелым нарушением нейрального развития, вызываемым делецией или мутацией материнского аллеля ubiquitin protein ligase E3A (UBE3A)^{1, 2, 3}. В нейронах отцовский аллель UBE3A является интактным, но эпигенетически замалчивается^{4, 5, 6}, это открывает возможность, что синдром Angelman можно лечить путем активации этого молчащего аллеля, чтобы восстановить функциональный UBE3A белок^{7, 8}. Используя беспристрастный, высокого содержания скрининг в первичных кортикальных нейронах мышей, мы идентифицировали двенадцать ингибиторов topoisomerase I и 4 ингибитора topoisomerase II, которые делают молчащим отцовский аллель Ube3a. Эти химические соединения включают topotecan, irinotecan, etoposide и dexrazoxane (ICRF-187). При наномолярных концентрациях topotecan усиливает активность каталитически активного UBE3A в нейронах у мышей с материнским Ube3a-нулевым аллелем. Topotecan одновременно подавляет экспрессию антисмыслового транскрипта Ube3a, который перекрывает отцовскую копию Ube3a^{9, 10, 11}. Эти результаты указывают на то, что topotecan устраняет молчание (unsilences) Ube3a в цис-положении путем снижения транскрипции импринтированной антисмысловой РНК. Будучи примененным in vivo, topotecan устраняет молчание отцовского Ube3a аллеля в нескольких регионах нервной системы, включая нейроны гиппокампа, неокортекса, полосатого тела, мозжечка и спинного мозга. Экспрессия отцовского аллеля Ube3a остается повышенной в субнаборе нейронов спинного мозга по крайней мере в течение 12 недель после прекращения лечения topotecan, указывая, что временное ингибирование topoisomerase может иметь устойчивый эффект на экспрессию генов. Эти находки подтверждают терапевтическую стратегию по реактивации функционального, но дремлющего аллеля Ube3a у пациентов с синдромом Angelman.