Наши результаты согласуются с предыдущими исследованиями CNV глазных онтогенетических аномалий (включая A/M, колобомы, врожденные катаракты и дисгенез переднего сегмента) которые выявили причинные CNVs в 3-15% [22-24]. Два из этих исследований также описали новые регионы кандидаты; отсутствует перекрывание между регионами кандидатами, представленными в этих исследованиях и теми, что идентифицированы здесь [22, 23].

Разрушение SOX2 это наиболее распространенная причина A/M, объясняющая 10-20% случаев [14], так что высокая частота SOX2 делеций (4/60; 7%) в нашем исследовании не удивительна. Фенотипы, описанные здесь типичны для SOX2 anophthalmia syndrome (MIM:206900) [14]; тогда как гипопластические матка/оварии обычно не отмечаются, этот фенотип описан ранее [25] и может быть распознан. Как и в предыдущих исследованиях отсутствует корреляция между тяжестью болезни и размером делеции, подтверждая, что др. гены в этом регионе не вносят вклад в этот фенотип. Обзор др. генов, включенных в делецию у пациентов 1 и 2 подтверждает это заключение. Только два гена были ассоциированы с болезнью человека в гетерозиготной форме, ни один из которых не обусловлен гаплонедостаточностью: гетерозиготные мутации с избыточной функцией в зародышевой линии в гене PIK3CA ассоциированы с Cowden синдромом и соматические мозаичные миссенс мутации в этом гене наблюдаются при др. болезненных состояниях [26], тогда как гетерозиготные доминантно-негативные мутации в GNB4 вызывают Charcot-Marie-Tooth [27]. Три гена ассоциированы с фенотипами рецессивной метаболической или ciliary дискинезии (CCDC39, DNAJC19 и MCCC1) [28-30]; остальные гены не были описаны для фенотипических отклонений у человека (http://omim.org/).

Глазные дефекты, включая микрофталмию и дефекты переднего сегмента, изредка описываются у пациентов с 3q29 микродупликациями (MIM:611936), но большинство пациентов обнаруживает умственную отсталость и задержку развития и различные др. аномалии [20, 21]. Дупликация, обнаруженная у пациента 5 перекрывает критический регион, определенный Goobie et al. [20], захватывающий от TFRC до BDH1; тогда как полная дупликация не обнаруживается в контроле, центромерная (TFRC) и теломерная (BDH1) части этого региона, по-видимому, полиморфны (DGV). Пациент 5, описанный здесь является первым случаем с изолированными глазными аномалиями и предоставляет дальнейшие доказательства важности этого региона для развития глаза. DLG1 был предположен в качестве гена кандидата для наблюдаемых глазных аномалий [20]; DLG1 экспрессируется в развивающемся хрусталике и пигментном эпителии сетчатки [31]. Мутантные мыши с дефицитом Dlg1, как было установлено, обнаруживают усиленную пролиферацию в хрусталике, одновременно с дефицитом роста, черепно-лицевыми аномалиями, дефектами почек и неонатальной летальностью [31, 32].

Мутации числа копий, идентифицированные у пациентов 6 и 7 вовлекают PAX6 и NF1, соотв., скорее всего, вносят вклад в фенотипы этих пациентов. Дупликация PAX6 (обнаруживаемая у пациента 6) была ранее описана в ассоциации с глазными аномалиями, но ни врожденных катаракт, ни глаукомы не наблюдалось в этой семье. Большинство предыдущих сообщений связано с более крупными дупликациями, идентифицированными цитогенетически, включая диски 11p12 и/или 11p14 в дополнение к 11p13. Глазные проявления у этих пациентов чрезвычайно вариабельны со strabismus и nystagmus описываютя как наиболее распространенными; иногда также сопровождаются микрофталмией, гипоплазией радужки, эксцентричными зрачками и дефектами сетчатки [33]. Сравнительно недавно описан пациент с дупликацией в 166-kb в гене PAX6 и первом экзоне ELP4; она страдает от судорог, задержки развития, микроцефалии, ADHD и признаков аутизма, и имеет минимальные глазные признаки, состоящие в легкой гипопигментации дна, accommodative esotropia с высокой hyperopia, astigmatism, amblyopia и птозом [34]. Достоверная избыточная экспрессия PAX6 в мышиных моделях (5-7 и 10-45 копий) приводит к глазным дефектам в пределах от дефектов радужки и дефектов роговицы до тяжёлой микрофталмии [35].

Делеция NF1 вызывает NF1 (MIM 162200), которая наблюдается у пациента 7 в дополнение к глазному фенотипу (односторонней микрофталмии, колобомы радужки и роговичной leukoma). Мать и сестра пациента также страдают от NF1Ю но не имеют глазных аномалий. Делеция NF1 наблюдается ~5% пациентов с NF1; делеция в 1.4-Mb, наблюдаемая здесь полностью согласуется с наиболее часто наблюдаемой делецией (type-1). Пациенты с этой делецией хорошо охарактеризованы при этом нет сообщений о структурных глазных дефектах [36]. В то же самое время, поскольку структурные глазные дефекты не типичны для NF1 [37], один пациент с NF1 имел аномалии переднего сегмента (bilateral posterior embryotoxon и left Peters anomaly) и стеноз мозговой артерии; авт. полагают, что глазные дефекты могут быть вызваны сосудистыми нарушениями во время эмбрионального развития [38]. Кроме того, gonioscopic оценка NF1 пациентов с помощью ультразвуковой биомикроскопии подтвердила почти в половине (8/18 глаз) аномальный (occludable) угол передней камеры [39]. Наконец, гомозиготная делеция Nf1 у мышей вызывает дисгенез хрусталиков; глазные фенотипы, включая нормальные глаза (19%), анафталмию или микрофталмию (28%), и отсутствие хрусталиков с интактной сетчаткой (53%); изучение эмбрионального развития подтвердило, что Nf1 необходим для образования хрусталикового пузырька [40]. Ни один из др. генов в этом регионе не играет роли в развитии глаз (http://omim.org/). Следовательно, возможно, что делеция гена NF1 не достаточна, чтобы продуцировать глазной фенотип, пока не будет скомбинирована с др. глазными аллелями риска, наследуемыми от отца пациента в данном случае. Альтернативно, глазной фенотип у пациента может быть обусловлен отдельной генетической (или внешнесредовой ) причиной, не связанной с делецией NF1.

Дупликация 2q14.2, наблюдаемая у пациента 8 и двух затронутых членов семьи на сегодня не ассоциирована с установленным фенотипом, но обнаруживает доказательства на то что являются причиной наблюдаемого в семье фенотипического отклонения. Регион перекрывается с локусом Nanophthalmos 3 (MIM:611897), 2q11-q14, картирован в семье с простой микрофталмией, маленькой роговицей и высокой hyperopia [41]; не было идентифицировано вариаций в генеральной популяции по этому региону. Несколько генов внутри региона представляют потенциальный интерес: TMEM37 обогащен в хрусталике [42], ptpn4a у рыбок данио обнаруживает экспрессию в сетчатке во время развития [43] и dbi у рыбок данио обнаруживает экспрессию в эмбриональных глазах [44]. Необходимо дальнейшее исследование, чтобы определить вклад дупликации 2q14.2 в глазном фенотипе, наблюдаемом в семье. Финальные два варианта с неопределенным значением, 2q21.2 и 15q26.3 дупликации, иногда обнаруживаются в контрольных популяциях (менее 1%) и поэтому могут представлять редкие варианты или потенциальные факторы чувствительности. Оба региона содержат гены, обогащенные в хрусталиках: SMPD4 в 2q21.1 дупликации и PCSK6 в 15q26.3 дупликации [42].

Поскольку интерпретации клинического значения мутаций числа копий, которые затрагивают регионы/гены известных глазных фенотипов, обычно прямолинейны, клиническое значение новых структурных геномных изменений или даже вариантов у ранее описанных пациентов с несколько отличающимися глазными проявлениями, часто неопределенно без дальнейших исследований. Анализ дополнительных членов семей может предоставить дополнительную информацию относительно патогенных CNVs, обладающих варьирующей экспрессивностью или неполной пенетрантностью [20, 45, 46].