CFC является RASopathy, вызываемой активирующими мутациями в KRAS, BRAF, MEK1 или MEK2. Ras/MAPK передача сигналов, как известно, является критической в черепно-лицевом развитии и развитии зубов, а нарушение регуляции пути Ras/MAPK при этих синдромах ведет к черепно-лицевым дизморфиям. Постоянная активация Ras/MAPK пути влияет на черепно-лицевое развитие, пока механизм этого всё ещё неясен. Интересно, что хотя RASopathies вызываются мутациями в одном и том же пути, возникают разные синдромы с уникальными черепно-лицевые характеристиками. Напр., CS вызывается гетерозиготными de novo мутациями зародышевой линии в малой GTPase Harvey rat sarcoma viral oncogene homolog (HRAS), которая стоит выше киназ v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 (BRAF), mitogen-activated protein kinase kinase 1 (MEK1) и mitogen-activated protein kinase kinase 2 (MEK2), мутаций, которые вызывают CFC. Однако, CS и CFC имеют самостоятельные черепно-лицевые характеристики, особенно у индивидов в возрасте. Эти различия достаточно достоверны, чтобы использоваться для клинической дифференцировки и диагностики индивидов с этим синдромом. В данном исследовании, мы количественно оценили типичные для CFC черепно-лицевые характеристики в нашей группе, включая макроцефалию, bitemporal сужение, выпуклый (convex) профиль лица и гипопластические надбровные дуги (Table 1 and Fig. 1), это закладывает основы для систематического анализа черепно-лицевых признаков при различных RASopathies и предоставляет информацию о роли передачи сигналов Ras/MAPK в черепно-лицевом развитии.

Это исследование является первой систематической оценкой фенотипа зубов, важной при каждой из RASopathy, и мы установили, что нарушение регуляции пути Ras/MAPK в случаях CFC вызывает нарушение орального фенотипа. Определение зубных фенотипов, связанных с каждой из RASopathies и корреляция этих фенотипов с разнообразным спектром мутаций, которые лежат в основе нарушения регуляции Ras/MAPK, будет важным для будущего понимания этого пути в развитии зубов. Подобно индивидам с CFC, мыши, несущие делецию в гене Sprouty обнаруживали гиперактивный MAPK путь передачи сигналов. У этих мышей, гиперактивная передача сигналов MAPK ведет к избыточному количеству зубов [6, 14]. Следовательно, мы ожидаем, что индивиды с CFC, которые имеют активирующие мутации в пути MAPK, сходным образом иметь избыток зубов. Однако неожиданно индивиды с CFC не имели аномалий в количестве, размере и морфологии зубов. Кроме того, такие индивиды имели нормальный паттерн развития прорезывания зубов и их эмаль и архитектура десен были нормальными. Однако имелись аномальные зубные характеристики, чаще всего наблюдаемые при CFC по сравнению с генеральной популяцией, это нарушения прикуса зубов. Индивиды с CFC имели практически нормальное взаимоотношение коренных зубов с нормальным распределением класса I и класса II, но достоверно более низкий показатель класса III взаимоотношения моляров по сравнению с генеральной популяцией (Table 2 and Fig. 2). Индивиды с CFC имеют достоверно более высокий показатель аномалий прикуса, чем в генеральной популяции, включая передний открытый и задний перекрестный прикус (Table 2 and Fig. 2). Кроме того, индивиды CFC обычно имеют сильно выпуклое нёбо (Fig. 2). Т.о., преобладающим отличительным зубным фенотипическим признаком является неправильный прикус при CFC, подтверждая, что нарушение регуляции передачи сигналов Ras/MAPK нарушает нормальное черепно-лицевое развитие, приводящее к неправильному прикусу.

Индивиды с CFC также обнаруживают аномальное поведение рта (oral habits). Высовывание (thrusting) языка наблюдалось у значительного числа субъектов в группе CFC. Также положение открытого рта было распространенным. Некоторые доказательства подтверждают, что состояние высунутого языка может быть обусловлено измененным положение языка, которое , в свою очередь, может вызывать неправильный прикус, включая открытый прикус и задний перекрестный прикус и образование высокого свода нёба [15]. Однако прямая корреляция между высовыванием языка и неправильным прикусом не установлена, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, как нарушение регуляции передачи сигналов Ras/MAPK приводит к нарушению прикуса при CFC.

Сегодня ясно, что активация Ras/MAPK у человека приводит к черепно-лицевым аномалиям, активация того же самого пути Ras/MAPK у мышей и рыбок данио непосредственно влияет черепно-лицевой фенотип. У мышей, моделирующих CFC, экспрессируется ослабленный аллель BRAFV600E (аллель, который был идентифицирован при раке, но не при CFC) приводящий к более окуглой и укороченной голове, а также к дефектам в форме свода черепа, приводящим к к различиям в форме лобной и теменных костей, которые образуют свод черепа [16]. Кроме того, мы установили, что модельные рыбки данио, экспрессирующие активирующий киназу аллель BRAFQ257R или киназу инактивирующий аллель BRAFG596V, также отбнаруживают черепно-лицевые аномалии [17]. Более того, эти дефекты ослабляются после воздействия низких доз MEK ингибитора на ранних стадиях развития. Эти животные модели CFC являются мощным инструментом для дальнейшего понимания роли передачи сигналов Ras/MAPK в черепно-лицевом развитии.

Данное исследование, в котором описан фенотип зубов при CFC, выявило первую ступень в направлении понимания роли передачи сигналов Ras/MAPK в развитии зубов и предоставило инструмент клиницистам, которые ведут пациентов с CFC. CFC индивиды не обладают уникальной патологией зубов, нуждающейся в лечении. Как и в генеральной популяции, пациенты с CFC нуждаются в рутинном осмотре зубов и соотв. гигиене и укрепляющем лечении. Тщательные инструкции по гигиене рта пациентам и членам их семей необходимы, поскольку индивиды с CFC могут не обладать навыком тщательной гигиены рта. Некоторые индивиды с CFC могут быть беспокойными пациентами дантиста из-за когнитивной задержки и нежелания заниматься ртом, такие индивиды д. раньше и чаще привыкать к дантисту, что приучит их к уходу за зубами. Кроме того, дантисты д. быть осведомлены и наблюдать за развитием неправильного прикуса у индивидов с CFC и подготовить пациента к лечению у ортодонта, если нужно. Итак, благодаря характеристике черепно-лицевого и зубного фенотипа CFC и при др. RASopathies позволит не только помочь клиницистам в ведении таких больных, но и также предоставит информацию о сложной роли Ras/MAPK пути во время черепно-лицевого развития.