Генетические нарушения

HDAC8 mutations in Cornelia de Lange syndrome affect the cohesin acetylation cycle Matthew A. Deardorff, Masashige Bando, Ryuichiro Nakato, Erwan Watrin, Takehiko Itoh, Masashi Minamino, Katsuya Saitoh, Makiko Komata, Yuki Katou, Dinah Clark, Kathryn E. Cole, Elfride De Baere, Christophe Decroos, Nataliya Di Donato, Sarah Ernst, Lauren J. Francey, Yolanda Gyftodimou, Kyotaro Hirashima, Melanie Hullings, Yuuichi Ishikawa, Christian Jaulin, Maninder Kaur, Tohru Kiyono, Patrick M. Lombardi, Laura Magnaghi-Jaulin et al. Nature 489 (7415), 313–317 (13 September 2012) doi:10.1038/nature11316
Рисунки к статье	Cornelia de Lange syndrome (CdLS) это доминантно наследуемый врожденный порок развития, вызываемый мутациями в cohesin-загружающем белке NIPBL^{1, 2} у почти 60% индивидов с классическим CdLS^3-5 и мутациями в стержневых компонентах cohesin SMC1A (~5%) и SMC3 (менее 1%) для небольшой фракции пробандов^{6, 7}. У человека мультисубъединичный комплекс cohesin формируется SMC1, SMC3, RAD21 и STAG белком. Они формируют кольцевую структуру, которая, как полагают, окружает сестринские хроматиды, чтобы обеспечить слипание сестринских хроматид⁸, а также играет ключевую роль в регуляции генов⁹. SMC3 ацетилируется во время S-фазы, чтобы обеспечить слаженность хроматин нагружающего cohesin^10-13, а у дрожжей класса I histone deacetylase Hos1 деацетилирует SMC3 во время анафазы^14-16. Здесь мы идентифицировали HDAC8 в качестве SMC3 deacetylase позвоночных, тогда как мутации потери функции HDAC8 обнаружены у 6 пробандов с CdLS. Потеря активности HDAC8 приводит к повышению ацетилирования SMC3 и к неэффективному расстворению ‘используемых’ комплексов cohesin, высвобожденных с хроматина как в профазе, так и анафазе. SMC3 с остаточным ацетилированием загружается на хроматин и анализ секвенирования иммунопреципитированого хроматина демонстрирует снижение присутствия cohesin в местах локализации, то приводит к соотв. паттерну транскрипции, наблюдаемому в CdLS клеточных линиях с или NIPBL или HDAC8 мутациями.

Cornelia de Lange syndrome (CdLS) это доминантно наследуемый врожденный порок развития, вызываемый мутациями в cohesin-загружающем белке NIPBL^{1, 2} у почти 60% индивидов с классическим CdLS^3-5 и мутациями в стержневых компонентах cohesin SMC1A (~5%) и SMC3 (менее 1%) для небольшой фракции пробандов^{6, 7}. У человека мультисубъединичный комплекс cohesin формируется SMC1, SMC3, RAD21 и STAG белком. Они формируют кольцевую структуру, которая, как полагают, окружает сестринские хроматиды, чтобы обеспечить слипание сестринских хроматид⁸, а также играет ключевую роль в регуляции генов⁹. SMC3 ацетилируется во время S-фазы, чтобы обеспечить слаженность хроматин нагружающего cohesin^10-13, а у дрожжей класса I histone deacetylase Hos1 деацетилирует SMC3 во время анафазы^14-16. Здесь мы идентифицировали HDAC8 в качестве SMC3 deacetylase позвоночных, тогда как мутации потери функции HDAC8 обнаружены у 6 пробандов с CdLS. Потеря активности HDAC8 приводит к повышению ацетилирования SMC3 и к неэффективному расстворению ‘используемых’ комплексов cohesin, высвобожденных с хроматина как в профазе, так и анафазе. SMC3 с остаточным ацетилированием загружается на хроматин и анализ секвенирования иммунопреципитированого хроматина демонстрирует снижение присутствия cohesin в местах локализации, то приводит к соотв. паттерну транскрипции, наблюдаемому в CdLS клеточных линиях с или NIPBL или HDAC8 мутациями.