Посещений:
КИНАЗА Cdk5

Роль в Нейродегенеративных Заболеваниях

Cdk5: a multifaceted kinase in neurodegenerative diseases
Zelda H. Cheung, Nancy Y. Ip
Trends Cell Biol. Volume 22, Issue 3, March 2012, Pages 169–175

Since the identification of cyclin-dependent kinase-5 (Cdk5) as a tau kinase and member of the Cdk family almost 20 years ago, deregulation of Cdk5 activity has been linked to an array of neurodegenerative diseases. As knowledge on the etiopathological mechanisms of these diseases evolved through the years, Cdk5 has also been implicated in additional cellular events that are affected under these pathological conditions. From the role of Cdk5 in the regulation of synaptic functions to its involvement in autophagy deregulation, significant insights have been obtained regarding the role of Cdk5 as a key regulator of neurodegeneration. Here, we summarize recent findings on the involvement of Cdk5 in the pathophysiological mechanisms underlying various neurodegenerative diseases.



Cdk5 in the control of neuronal survival: balance is the key


Cdk5 является serine/threonine киназой, которая активируется после ассоциации со своим активатором p35 или p39. Преимущественно специфичная для нервов киназа, поскольку экспрессия её активаторов ограничивается нервной системой, Cdk5 является критической для миграции и дифференцировки нейронов, развития и функции синапсов [1]. Cdk5 также участвует в контроле жизнеспособности нейронов во время развития и болезни; как слишком высокая. так и слишком низкая активность Cdk5 нарушает жизнеспособность нейронов [2]. Недавние успехи в этой области предоставили дополнительную механистическую информацию о роли Cdk5в поддержании жизнеспособности нейронов. Идентификация анти-апоптического белка Bcl-2 в качестве субстрата для Cdk5 показало, что Cdk5-обеспечиваемое фосфорилирование Bcl-2 является критическим для его анти-апоптической функции, которая вносит вклад в поддержание жизнеспособности нейронов во время развития [3]. Более того, хотя Cdk5 и наз. 'atypical cyclin-dependent kinase' по её предполагаемой минимальной роли в контроле клеточного цикла, исследования выявили, что ядерная Cdk5 является критической для супрессии вступления в клеточный цикл, который индуцируется клеточной гибелью [4]. Ассоциация с cyclin-зависимым киназным ингибитором p27 заставляет Cdk5 локализоваться в ядро, где она снижает экспрессию генов клеточного цикла путем разрушения ассоциации транскрипционного фактора E2F1 с активирующим его кофактором DP1 5, 6. Эти находки показывают, что определенный уровень активности Cdk5 необходим для поддержания жизнеспособности в постмитотических нейронах.
напротив аберрантная активация Cdk5 давно уже была ассоциирована с патофизиологией многочисленных нейродегенеративных заболеваний. Избыточная активность Cdk5 участвует в нейрональной потере запуска оксидативных стрессов, в эксцитотоксичности и ишемии, у животных моделей в нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезни болезнь Альцгеймера и Паркинсона [2]. В частности, calpain-обусловленное расщепление p35 в p25, как полагают, виновно в патологическом нарушении регуляции Cdk5. Хотя Cdk5-p25 каталитически не более активны, Cdk5-p35 [7], но обнаруживается достоверно более длительный период half-life у p25 по сравнению с p35, это пролонгирует активацию Cdk5. Кроме того, отсутствие сигнала myristoylation в p25 может приводить к изменению распределения активности Cdk5, внося тем самым вклад в потерю нейронов. Было предположено, что ядерная Cdk5 может быть избирательно ассоциирована с Cdk5-обусловленной потерей нейронов [8]. Интересно, что nonmyristoylated p35 и p39 преимущественно накапливаются в ядре [9] , а транслокация Cdk5-p25 в ядро наблюдается в ответ на стресс эндоплазматического ретикулума и повреждения ДНК8, 10. Несмотря на это дальнейшие исследования выявили, что цитоплазматическая и ядерная Cdk5 могут обеспечивать жизнеспособность и гибель нейронов в зависимости от экспериментальных примеров 5, 11, подтверждая, что регуляция жизнеспособности нейронов с помощью Cdk5 контекст-зависима.

Alzheimer's disease


Был достигнут существенный прогресс относительно вклада Cdk5 в патофизиологию болезни болезнь Альцгеймера. Несмотря на первоначальные разногласия, связанные с детекцией p25 и повышенной активностью Cdk5 в выборках от умерших пациентов с болезнью болезнь Альцгеймера, последующие исследования с использованием животных моделей в основном подтвердили, что нарушение регуляции Cdk5 вносит вклад в потерю нейронов при болезни [12]. В самом деле, недавнее исследование выявило, что избирательное ингибирование Cdk5-p25 с помощью p5 фрагмента, происходящего из p35, снижает amyloid beta (Aβ )-индуцированную потерю кортикальных нейронов [13]. Cdk5 участвует не только в tau гиперфосфорилировании, но и также в регуляции генерации Aβ . Более важны накапливающиеся доказательства, показывающие, что подавление Cdk5 также вносит вклад в синаптические аномалии, которые предшествуют гибели нейронов при болезни болезнь Альцгеймера (Figure 1).

Figure 1. Cdk5 as a key regulator of Aβ generation and synaptic abnormality in models of Alzheimer's disease. Aβ stimulation increases Cdk5 activity, which in turn enhances Aβ generation by increasing transcription of BACE1. NGF deprivation, which leads to elevated Aβ production, results in delayed TrkA phosphorylation, which is dependent on Cdk5 activity and Aβ generation. Cdk5 also phosphorylates microtubule-binding proteins tau and CRMP2, and facilitates tau phosphorylation through inhibition of phosphatase PP1. Intriguingly, Cdk5-mediated phosphorylation of GSK3Я, another tau kinase, reduces GSK3Я activity. Additional studies will be required to clarify the role of Cdk5 in tau hyperphosphorylation. Cdk5 also mediates p38 MAPK activation, JNK activation, Golgi fragmentation, nuclear envelope dispersion and neurogenesis deficits in models of Alzheimer's disease. At the synapse (inset), Cdk5 phosphorylates several postsynaptic proteins including PSD95, GKAP and SPAR, resulting in increased degradation of these proteins. Cdk5 also inhibits ubiquitination of PSD95 by reducing its association with E3 ubiquitin ligase Mdm2, thereby limiting binding of endocytic adaptor complex AP2. Cdk5 also facilitates downregulation of AMPA in response to Aβ , and NR2B receptors at the synapse. Cdk5 is also implicated in spine morphogenesis through phosphorylation of ephexin1 downstream of EphA4 activation, and WAVE1. S-Nitrosylated Cdk5 (SNO-Cdk5) has recently been linked to Aβ -induced spine loss.

Regulating Aβ generation


Давно уже предполагалось, что Aβ является токсическим индуктором каскада патологических событий, которые в конечном итоге достигают кульминации в дисфункции синапсов и потере нейронов при болезни болезнь Альцгеймера. Aβ генерируются благодаря последовательному amyloidogenic расщеплению белка предшественника APP с помощью β -secretase BACE1 и γ -secretase, при этом олигомерная форма Aβ , как полагают, является основным медиатором его токсичности14, 15. Активация Cdk5, как было установлено, увеличивает продукцию Aβ и его накопление в теле клетки и нейритах [16], а ингибирование активности Cdk5 ослабляет продукцию Aβ у трансгенных мышей с избыточной экспрессией p25 [17]. Дальнейшее исследование установило, что Cdk5-обеспечиваемое фосфорилирование STAT3, которое усиливает транскрипционную активностьSTAT3 [18], приводит к повышению транскрипции BACE1, увеличивая тем самым продукцию Aβ [19]. В самом деле, уровни фосфорилированных по тирозину STAT3 увеличивают воздействие Aβ в выборках головного мозга пациентов с болезнью болезнь Альцгеймера [20]. Cdk5 также оказалась связанной с фосфорилированием tropomyosin-related kinase A (TrkA) и потерей нейронов, вызванной с помощью устранения NGF, событие, которое блокируется с помощью анти-Aβ антител [21]. Предыдущее исследование той же группой выявило, что устранение трофических факторов, таких как NGF и BDNF запускает образование Aβ посредством преимущественно amyloidogenic пути[22]. Далее они продемонстрировали, что потеря клеток, запускаемая с помощью устранения NGF, сопровождается задержкой фосфорилирования TrkA, которая зависит от генерации Aβ и активности β - и γ -secretase и Cdk5 [21]. Дальнейшее исследование вклада в эти сигнальные события потери нейронов при болезни болезнь Альцгеймера поможет охарактеризовать точное участие Cdk5. В частности, поскольку мы идентифицировали BDNF рецептор TrkB как субстрат для Cdk5 [23], было бы интересно исследовать, индуцируются ли сходные сигнальные события с помощью устранения BDNF в нейронах и играет ли TrkB роль в патофизиологии болезни.

Regulation of tau phosphorylation


Гиперфосфорилирование Tau и присутствие нейрофибриллярных клубочков это наиболее характерные признаки болезни болезнь Альцгеймера. Фосфорилирование tau, как было установлено, нарушает её связывание микротрубочек, тем самым микротрубочки дестабилизируются. В соответствии с обнаружением Cdk5 как tau киназы, нокдаун экспрессии Cdk5 снижает tau фосфорилирование и количества нейрофибриллярных узелков у triple-transgenic Alzheimer's мышей [24]. Более того, Aβ -индуцированная активация Cdk5, как полагают, обеспечивает локальное фосфорилирование tau, это нарушает ориентацию в отношении somatodendritic компартмента, что приводит к диссоциации tau от микротрубочек [25]. Cdk5 также облегчает tau фосфорилирование путем ингибирования фосфатазы PP1 посредством фосфорилирования PP1 [26]. Кроме того, Cdk5-обеспечиваемое фосфорилирование CRMP2, др. белка, связывающего микротрубочки, который гиперфосфорилирован при болезни болезнь Альцгеймера, является особенно резистентным к дефосфорилированию [27]. Эти находки коллективно подтверждают, что Cdk5 может также усиливать фосфорилирование белков, связывающих микротрубочки, при болезни болезнь Альцгеймера, вмешиваясь в их дефосфорилирование.
Интересно, что Cdk5 ингибирует также активность GSK3β, др. tau киназы17, 28. Фактически, GSK3β, как полагают, является основной киназой, которая обеспечивает гиперфосфорилирование tau, при этом Cdk5 выполняет модулирующую роль путем регуляции активности GSK3β17, 28. Ингибирование активности Cdk5 увеличивает фосфорилирование tau, активируя GSK3β у молодых экспрессирующих p25 трансгенных животных [17]. Напротив, исследование с использованием Drosophila, модулирующих tauopathy, подтвердило, что Cdk5 может не участвовать в tau токсичности [29]. Поэтому важно в будущем расшифровать точную роль различных киназ в гипефосфорилировании tau и их относительные вклады в патофизиологию болезни.

Synaptic dysfunction


Более ранние работы установили, что Cdk5 является ключевым регулятором развития и функционирования синапсов. От регулирования высвобождения нейротрансмиттера и контроля экспрессии и образования кластеров постсинаптических рецепторов до модулирования морфогенеза шипов, Cdk5 участвует в каждом из аспектов синаптической функции [30]. Недавнее исследование подтвердило существенную роль Cdk5 в нейротрансмиссии, продемонстрировав, что Cdk5 является ингибитором экзоцитоза нейротрансмиттера путем измерения пресинаптической функции [31]. Более важно, что Cdk5 регулирует также синаптическую пластичность и участвует в более высоких когнитивных функциях, таких как обучение и память, хотя её участие, по-видимому, более сложное [32]. Хотя более ранние исследования подтвердили, что активность Cdk5 необходима для ассоциативного обучения и что long-term potentiation (LTP) увеличивается с помощью временной активации p25 у p25-экспрессирующих трансгенных мышей33, 34, животные с Cdk5 обусловленным нокаутом обладают также увеличенным LTP и NMDA рецептором обеспечиваемым возбуждающим током, обусловленным пониженной calpain-зависимой деградацией NMDA рецепторной субъединицы NR2B [35]. В согласии с этой находкой, трансгенные мыши, избыточно экспрессирующие tau киназу, tau-tubulin kinase-1 (TTBK1), также обнаруживают повышенную активность Cdk5, calpain-обусловленное снижение уровней NR2B и дефицит обучения [36]. Cdk5, как было установлено, участвует в подавлении поверхностных AMPA рецепторов в синапсах, запускаемом с помощью воздействия Aβ посредством облегчения деградации PSD95 [37]. Недавнее исследование продемонстрировало также, что снижение активности Cdk5 увеличивает убиквитинирование PSD95 путем усиления её ассоциации с E3 ubiquitin лигазой Mdm2. Такое убиквитинирование, по-видимому, облегчает связывание с clathrin endocytic adaptor complex AP2 скорее, чем запускает зависимую от протеосом деградацию PSD95 [38]. Поскольку убиквитинирование PSD95 может вносить вклад в эндоцитоз рецепторов AMPA[39], то эти находки указывают на новый механизм, с помощью которого Cdk5 может регулировать трафик AMPA. Интересно, что PSD95 является не только постсинаптическим каркасным белком, которые регулируется с помощью активности Cdk5. GKAP является др. постсинаптическим density каркасным белком, которые деградирует после воздействия Aβ [40], и недавно был идентифицирован как субстрат для Cdk5. Фосфорилирование GKAP с помощью Cdk5 запускает его убиквитинирование и деградацию. Ингибирование активности Cdk5 не только устраняет Aβ -индуцированную потерю GKAP в синапсах, но и также ослабляет ремоделирование актина, запускаемое стимуляцией Aβ [40]. Итак, эти наблюдения подчеркивают существенную роль Cdk5 в регуляции функции и пластичности синапсов, это может вносить вклад в синаптические аномалии при болезни болезнь Альцгеймера. Cdk5 участвует также в деградации белка SPAR, взаимодействующего с PSD95 [41], это может оказаться интересным для будущих исследований играет ли деградация SPAR роль в дисфункции синапсов при болезни болезнь Альцгеймера.
В соответствии со значительным участием Cdk5 в регуляции синаптической пластичности, мы выявили модулирующий эффект Cdk5 на морфогенез шипов. EphA4-обусловленная ретракция шипов, как было установлено, нуждается в активности Cdk5, которая фосфорилирует RhoGEF ephexin 1, чтобы облегчить активацию RhoA, запускаемую с помощью передачи сигналов ephrinA1-EphA4 [42]. Кроме того, Cdk5-обеспечиваемое фосфорилирование WAVE1 ингибирует активность WAVE1 и созревание шипов [43]. S-Nitrosylation Cdk5 также участвует в запуске потери шипов с помощью Aβ и оно увеличено в головном мозге умерших пациентов с болезнью болезнь Альцгеймера и в следствии стимуляции с помощью Aβ [44]. Несмотря на это описываются противоречивые данные относительно эффекта S-nitrosylation на активность Cdk544, 45. необходимы дополнительные исследования для выяснения повышается ли активность Cdk5 или снижается в ответ на S-nitrosylation. Также важно получить дополнительную информацию о роли Cdk5 в возникновении аномалий шипов при болезни болезнь Альцгеймера.
Недавние исследования выявили дополнительные механизмы, с помощью которых Cdk5 вносит вклад в патофизиологию болезни Альцгеймера. Повышенная активность Cdk5 необходима. чтобы активировать сигнальные пути JNK и p38 MAPK в ответ Aβ на стимуляцию46, 47. Ингибирование Cdk5 также устраняет фрагментацию Golgi и дисперсию ядерной оболочки, запускаемые с помощью Aβ48, 49. Cdk5 участвует также в дефиците нейрогенеза, обнаруживаемого у APP трансгенных мышей [50]. Эти исследования ещё больше подчеркнули важную роль Cdk5 в патогенезе болезни Альцгеймера. Наконец, Aβ , как было установлено, нарушают трафик митохондрий и TrkA, при этом дефект устраняется у tau нокаутных животных [51]. Поскольку мы идентифицировали в качестве субстрата для Cdk5 endophilin B1, как потенциальный регулятор трафика TrkA52, 53, было бы интересно проверить, играет ли Cdk5 также роль в дефектах трафика TrkA при болезни Альцгеймера
Итак, эти исследования выявляют аномальное увеличение активности Cdk5 в качестве ключевого события, которые вносят вклад в патологию болезни Альцгеймера. Нарушение регуляции Cdk5 не только связано с повышенной генерацией Aβ, но также вносит вклад в синаптические нарушения, наблюдаемые в головном мозге при болезни Альцгеймер. Хотя точное участие Cdk5 в гиперфосфорилировании tau нуждается в дальнейшем прояснении, разработка лекарств, которые селективно супрессируют аберрантную активацию Cdk5, не нарушая базовой активности Cdk5, может оказаться успешной для лечения болезни Альцгеймера.

Parkinson's disease


Нарушение регуляции Cdk5 первоначально было связано с потерей нейронов при болезни Паркинсона, т.к. ингибирование активности Cdk5 вызывало нейрозащитный эффект у животных, моделирующих болезнь [54]. Инъекции MPTP или воздействие MPP+ повышали уровни p25 и активность Cdk553-57, хотя воздействие MPP+ также вызывало деградацию p35 посредством протеосомного пути [58]. Механизм, с помощью которого Cdk5 обусловливает потерю нейронов при болезни Паркинсона, не ясен до конца, но начинает выявляться роль Cdk5 во множественных патологических механизмах болезни.

Figure 2. Cdk5 mediates cell death in models of Parkinson's disease by phosphorylating various cytoplasmic and nuclear substrates. Cdk5 activity is increased by MPP+ treatment or MPTP injection. In the nucleus, phosphorylation of the prosurvival transcription factor MEF2D and DNA repair enzyme Ape1 by Cdk5 reduces their activity, resulting in cell death. Cdk5 exacerbates oxidative stress by phosphorylating antioxidative enzyme Prx2 to inhibit its peroxidase activity. Cdk5-dependent phosphorylation of endophilin B1 mediates autophagy deregulation in models of Parkinson's disease, which also contributes to neuronal loss. Cdk5 also phosphorylates two proteins localized to the mitochondria, the E3 ubiquitin ligase Parkin and serine protease HtrA2, but additional studies are required to address how these phosphorylation events contribute directly to neuronal loss.

Oxidative stress


Окисдативные стрессы основные патогенетические механизмы болезни Паркинсона, на что указывает присутствие повреждений ДНК, окисление белков и периокисление липидов в головном мозге пациентов [59]. Накапливаются исследования, показывающие, что Cdk5 может вносить вклад в болезнь Паркинсона путем нарушения противооксидантной клеточной защиты. Напр., Cdk5 фосфорилирует оксидативную пероксидазу peroxiredoxin 2 (Prx2) по Thr89, чтобы ингибировать её активность в ответ на воздействие MPTP или MPP+ [56]. Более важно, что избыточная экспрессия Thr89 phosphomimetic мутации Prx2 существенно ослабляет защитный эффект Prx2 от MPP+-индуцированной клеточной гибели [56]. Cdk5 также усиливает оксидативный стресс в клетках, обработанных MPTP- или MPP+ путем препятствования репарации повреждений ДНК, которе часто запускается при оксидативном стрессе и может приводить к клеточной гибели. Cdk5-обеспечиваемое фосфорилирование энзима репарации ДНК apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 (Ape1) по Thr232 снижает его активность и устраняет нейрозащитный эффект против MPTP токсичности [57]. Эти находки подтверждают, что нарушение регуляции Cdk5 вносит вклад в потерю нейронов путем нарушения клеточной антиоксидантной защиты у моделей болезни Паркинсона. Поскольку Cdk5 также фосфорилирует ataxia telangiectasia mutated (ATM), др. энзим, участвующий в реакции на повреждения ДНК [60], то было бы интересно проверить может ли фосфорилирование ATM с помощью Cdk5 также вносить вклад в патологию болезни.

Mitochondrial abnormality


Некоторые миссенс мутации ассоциируют с семейными случаями болезни Паркинсона, они были картированы в митохондриальных белках, включая Parkin, PINK1, HtrA2, LRRK2 и DJ1 [61], это подчеркивает важность дисфункции митохондрий в патофизиологии болезни. Пациенты с болезнью Паркинсона обнаруживают снижение активности mitochondrial complex I [62]. Parkin и PINK1 также облегчают разделение митохондрий, клеточное событие, которое связано с апоптозом [63], это предполагает, что Parkin и PINK1 мутации м. приводить к потере нейронов посредством регуляции морфологии митохондрий. Конечно, Cdk5, как было установлено, фосфорилирует некоторые митохондриальные белки, участвующие в болезни Паркинсона. Cdk5 фосфорилирует serine protease HtrA2 по S400, остатку, который соседствует с мутацией G399S HtrA2 при семейной болезни Паркинсона [64]. Фосфорилирование важно для сохранения митохондриального трансмембранного потенциала, поскольку избыточная экспрессия мутации S400A HtrA2 неспособна устранить снижение митохондриального трансмембранного потенциала, вызванного нарушением HtrA2. Важно, что фосфорилирование S400 существенно ингибировано в лизатах головного мозга у трансгенных животных, экспрессирующих G399S мутантный HtrA2, это подтверждает, что ослабленное фосфорилирование S400 может вносить вклад в патологию HtrA2-мутантной семейной болезни Паркинсона [64]. Кроме того, Cdk5 фосфорилирует Parkin по S131, чтобы редуцировать его E3 ubiquitin лигазную активность и агрегацию [65]. Др. исследование сообщило, что компаундное фосфорилирование Parkin с помощью Cdk5 и casein kinase 1 запускает агрегацию Parkin, вызывая его инактивацию [66]. Эти исследования показали, что Cdk5 является важным регулятором функции и агрегации Parkin. Дальнейшие исследования необходимы для выяснения физиологического значения фосфорилирования Parkin с помощью Cdk5.

Autophagy deregulation


Аутофагия является гомеостатическим процессом для оборота цитоплазматического содержимого и органелл в клетке. Многочисленные доказательства выявляют аберрантную аутофагию при некоторых нейродегенеративных болезнях [67]. Накопление аутофагосом, пузырьков с двойными мембранами, которые образуются по время аутофагии, наблюдается в головном мозге умерших пациентов с болезнью Паркинсона [68]. Кроме того, аутофагия и chaperone-mediated autophagy (CMA) участвуют в деградации a-synuclein, основного составляющего телец Lewy69, 70. Более того, A30P и A53T мутации a-synuclein, которые являются мутациями, обнаруживаемыми при семейной болезни Паркинсона, нарушают CMA-обеспечиваемую деградацию a-synuclein [69]. Интересно, что недавно мы идентифицировали Cdk5 как регулятор индукции аутофагии в нейронах [53]. Endophilin B1, белок, связывающий липиды, который необходим для индукции аутофагии в фибробластах, был идентифицирован как субстрат для Cdk5. Важно, что ингибирование активности Cdk5 или фосфорилирования ею endophilin B1 по Thr145 устраняет индукцию аутофагии, запускаемую при голодании, воздействии MPP+ или избыточной экспрессии A53T a-synuclein. Кроме того, ингибирование Cdk5- или endophilin B1-зависимой аутофагии ослабляет потерю нейронов, вызванную воздействием MPP+ или избыточной экспрессии A53T a-synuclein [53], демонстрируя, что нарушение регуляции аутофагии может также вносить вклад в потерю нейронов при определенных патологических условиях.
Необходимо отметить. что A30P и A53T мутантный a-synuclein ингибирует также деградацию способствующего выживанию транскрипционного фактора MEF2D с помощью CMA, вызывая накопление в цитозоле MEF2D, ослабление активности MEF2D и клеточную гибель [71]. Инактивация MEF2D ассоциирована с потерей нейронов при MPTP токсичности, а Cdk5 обеспечивает его инактивацию [55]. Cdk5 фосфорилирует MEF2D, чтобы ингибировать его активность и облегчить его зависимое от каспаз расщепление72, 73, инактивируя тем самым MEF2D. Было бы интересно проверить, регулирует ли Cdk5 также деградацию MEF2D с помощью CMA, обеспечивая тем самым потерю нейронов у моделей с болезнью Паркинсона.
Роль Cdk5 в патологии болезни Паркинсона согласуется с литературой, подтверждающей вредную роль повышения активности Cdk5 в патофизиологии болезни Паркинсона. В соответствии с этими находками Cdk5 ингибитор защищает от потери нейронов при болезни Паркинсона. Основное внимание теперь должно быть обращено определению, может ли активность Cdk5 также участвовать в др. клеточных дефектах, приводящих к потере нейронов.

Huntington's disease


В противоположность выявляемой вредной роли активации Cdk5-p25 при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона литература подтверждает защитную роль Cdk5 в патологии болезни Гентингтона. Активность Cdk5 ингибируется у мышей, моделирующих болезнь Гентингтона, в результате мутации первых 171 остатков мутантного huntingtin (htt), это сопровождается снижением ассоциации Cdk5 с p35 [74]. Уменьшение уровней Cdk5 и p35 наблюдается также в посмертных выборках от пациентов с болезнью Гентингтона [75], хот я др. исследование описывает увеличение соотношения p25/p35 в иммортализованных striatal клетках, экспрессирующих мутантный htt м в выборках головного мозга пациентов с болезнью Гентингтона [76]. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения, как активность Cdk5 нарушается при болезни, но Cdk5 снижает агрегацию htt за счет фосфорилирования белка по Ser434, это снижает его расщепление с помощью каспаз [74]. Повреждения ДНК также запускают Cdk5-обеспечиваемое фосфорилирование htt по Ser1181 и Ser1201. Фосфорилирование по этим сайтам защищает культивируемые striatal нейроны от токсичности, индуцированной мутантным htt [75]. Более того, Cdk5 ингибирует агрегацию мутантного htt путем разрушения сети микротрубочек [77]. Эти находки в целом подтверждают, что активность Cdk5 необходима для ограничения токсичности мутантного htt, и может служить для защиты от болезни Гентингтона (Figure 3). Разработка терапии путем стимуляции активности Cdk5 может позволить предложить защитный эффект против патологии болезни Гентингтона.

Figure 3. Cdk5 limits accumulation of mutant huntingtin in models of Huntington's disease. Mutant huntingtin (htt) has been observed to reduce Cdk5 activity and inhibit the interaction between p35 and Cdk5, although an elevated p25/p35 ratio has also been observed in models of Huntington's disease. Cdk5 decreases htt accumulation by directly phosphorylating htt to reduce its cleavage by caspases. Cdk5 also limits htt aggregation by disrupting the microtubule network.

Concluding remarks


It has become increasingly clear that deregulation of Cdk5 activity in both directions plays a crucial role in the pathophysiology of several neurodegenerative diseases, although each involves different pathogenic mechanisms and affects different brain regions. Although the actions of Cdk5 in Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's diseases are somewhat different, certain similarities can be derived from the studies. For example, Cdk5 has been implicated in the regulation of the level and aggregation of the toxic species in these neurodegenerative diseases, such as the generation of Aβ and the degradation and aggregation of htt 16, 17, 19, 74 and 77. Cdk5 has also been suggested to regulate Parkin aggregation [65], but how Parkin aggregation contributes to Parkinson's disease pathology remains incompletely understood. The identification of Cdk5 as part of the autophagic machinery [53] further supports a role of Cdk5 in regulating protein aggregation, because autophagy is recognized as a key pathway for clearance of intracellular protein aggregates [68]. Furthermore, autophagy deregulation is not limited to Parkinson's disease but is also observed in Alzheimer's and Huntington's diseases [67]. It will thus be interesting to examine whether Cdk5-mediated aberrant autophagy activation in Parkinson's disease is also implicated in the control of autophagy in the other two diseases. In addition, modulation of oxidative stress by Cdk5 is likely to play a role in multiple neurodegenerative diseases, given the prominent association of oxidative stress with neurodegeneration. Indeed, although Cdk5-dependent phosphorylation of antioxidative enzyme Prx2 was found to mediate MPTP toxicity [56], it is also linked to Aβ -induced oxidative stress and mitochondrial damage [78]. Last but not least, the essential role of Cdk5 in synaptic transmission and the observed altered neurotransmission in various neurodegenerative diseases also suggest that Cdk5 may contribute to the synaptic dysfunction in these diseases before neuronal death occurs. Collectively, the current literature continues to support an important role for Cdk5 in multiple pathogenic mechanisms of neurodegeneration, thus making Cdk5 a highly attractive candidate for development of therapeutics against these diseases. Future studies aimed at further elucidating the mechanistic action of Cdk5 are essential for the development of treatment with maximal effectiveness and minimal side effects, especially given the double-edged nature of Cdk5 deregulation in diseases.
Сайт создан в системе uCoz