Посещений:
СВЯЗАННЫЕ С ДЕСМИНОМ МИОПАТИИ

Характеристика

Desmin-related myopathy
van Spaendonck-Zwarts KY, van Hessem L, Jongbloed JDH, de Walle HEK, Capetanaki Y, van der Kooi AJ, van Langen IM, van den Berg MP, van Tintelen JP.
Clin Genet 2011: 80:354-366 doi: 10.1111/j.1399-0004.2010.01512

Desmin-related myopathy (DRM) is an autosomally inherited skeletal and cardiac myopathy, mainly caused by dominant mutations in the desmin gene (DES). We provide (i) a literature review on DRM, including clinical manifestations, inheritance, molecular genetics, myopathology and management and (ii) a meta-analysis of reported DES mutation carriers, focusing on their clinical characteristics and potential genotype-phenotype correlations. Meta-analysis: DES mutation carriers (n = 159) with 40 different mutations were included. Neurological signs were present in 74% and cardiological signs in 74% of carriers (both neurological and cardiological signs in 49%, isolated neurological signs in 22%, and isolated cardiological signs in 22%). More than 70% of carriers exhibited myopathy or muscular weakness, with normal creatine kinase levels present in one third of them. Up to 50% of carriers had cardiomyopathy and around 60% had cardiac conduction disease or arrhythmias, with atrioventricular block as an important hallmark. Symptoms generally started during the 30s; a quarter of carriers died at a mean age of 49 years. Sudden cardiac death occurred in two patients with a pacemaker, suggesting a ventricular tachyarrhythmia as cause of death. The majority of DES mutations were missense mutations, mostly located in the 2B domain. Mutations in the 2B domain were predominant in patients with an isolated neurological phenotype, whereas head and tail domain mutations were predominant in patients with an isolated cardiological phenotype.



Desmin-related myopathy



Рис.  |  Molecular cytoarchitecture of a myocyte, featuring proteins involved in skeletal and cardiac myopathies.

Desmin is the main muscle IF protein. It interacts with other proteins to support myofibrils at the level of the Z disc and forms a continuous cytoskeletal IF network that maintains a spatial relationship between the contractile apparatus and other structural elements of the cell. Desmin provides maintenance of cellular integrity, force transmission, and mechanochemical signaling. Mutations in other sarcomeric and cytoskeletal proteins (plectin, myotilin, filamin C, ?B-crystallin, Z band alternatively spliced PDZ-motif protein [ZASP], and BCL2-associated athanogene 3 [BAG3]) cause neuromuscular disorders. Adapted with permission from New England Journal of Medicine (61).

Myofibrillar myopathy (MFM) обозначает группу морфологически гомогенных, но генетически гетерогенных нейромышечных нарушений. Морфологические изменения в скелетных мышцах при MFM включают эктопическое накопление множественных белков, включая desmin, alpha-B-crystallin, dystrophin и myotilin. Одним из этих нарушений является desmin-related myopathy (DRM, OMIM# 601419) с внутрисаркоплазматическими агрегатами десмина и обычно др. белков (1). DRM является аутосомно наследуемой миопатией скелетных и кардиальных мышц, вызываемой в основном мутациями в гене desmin (DES) (2, 3) или реже мутациями в гена alpha-B-crystallin (CRYAB) (4, 5). При мутациях DES это нарушение также обозначается как десминопатия. Десмин является главным белком промежуточных филамент, экспрессирующимся в скелетных, кардиальных и гладких мышцах (6). Он взаимодействует с др. белками, чтобы сформировать непрерывную цитоскелетную сеть, которая поддерживает пространственные взаимоотношения между контрактильным аппаратом и др. структурными элементами клетки, обеспечивая тем самым клеточную целостность, передачу сил и передачу механохимических сигналов (Fig. 1). Desmin более многочислен в кардиальной мышц, чем в скелетных мышцах и является главным компонентом волокон Пуркинье, специализированной миокардиальной проводящей системы, которая делает возможными сокращения сердца скоординированным способом (7). Малый хитшоковый белок alpha-B-crystallin ассоциирует с десмином и служит в качестве шаперона для десмина и др. белков, предупреждая их от агрегации от различных форм стрессов(8).
момента установления участия DES в болезнях человека в 1998 Goldfarb et al. (3), постоянно растет количество публикаций по разным мутациям DES и ассоциированным фенотипам. Однако четкая и надежная интерпретация фенотипов всех описанных пациентов затруднена большим количеством публикаций по ограниченному количеству пациентов и тем фактом, что некоторые пациенты были описаны более одного раза в разных исследованиях. Последний аспект не упоминался в более ранних обзорах по DRM (9-11).

Clinical manifestations: an outline


DRM характеризуется прогрессирующей слабостью скелетных мышц, кардиомиопатией и cardiac conduction disease (CCD), которые проявляются в любой временной последовательности (2, 11). Первые симптомы DRM обычно появляются во время третьего десятка, но возраст начала болезни с скорость прогрессирования чрезвычайно изменчивы.
Прогрессирующая скелетная миопатия, ассоциированная с DRM чрезвычайно изменчива, но обычно мышечная слабость начинается с нижних, а затем распространяется на верхние конечности, иногда медленно распространяясь вовлекает мышцы туловища, сгибающие мышцы шеи, лицевые и мышцы глазного яблока. Обычно вовлечение дистальных мышц преобладает на проксимальными мышцами. Исследования мышц у пациентов с DRM привело к идентификации распознаваемого паттерна вовлечения мышц (12, 13).
Кардиальный фенотип DRM включает разного типа кардиомиопатии. Помимо CCD частым признаком DRM становится факт концентрации десмина в кардиальной проводящей системе (7). CCD проявляется в основном у пациентов с кардиомиопатией. CCD без видимой кардиомиопатии также встречается, но это, по-видимому, является инициальным проявлением развивающейся в позднем возрасте кардиомиопатии (14).
Слабость респираторных мышц является основным осложнением у пациентов с DRM, приводя иногда к дыхательной недостаточности и гибели (15). Критическую роль десмина в респираторной функции может отражать тот факт, что содержание десмина в диафрагме существенно выше, чем в мышцах нижних конечностей (16).
Вовлечение гладких мышц не описано в качестве главного проявления DRM. Однако некоторые проявления, которые указывают на вовлечение гладких мышц, описаны, подобные затруднениям глотания (3), повторяющимся эпизодам диареи и запоров (17) кишечная псевдо-обструкция (с характерной для DRM мышечной патологией кишечных гладкомышечных клеток) (18). Катаракты первоначально считались специфическим признаком DRM, вызываемых мутациями CRYAB. Однако катаракты были также описаны у двух носителей мутации DES (19), и, vice versa, катаракты не присутствовали у всех носителей мутации CRYAB (5, 20).

Inheritance


Характер наследования DRM в основном аутосомно доминантный (10). Но описано множество спорадических случаев; в некоторых случаях идентифицированы мутации de novo (21-23). Известны три семьи Fig. 1. Schematic representation of proteins involved in the cytoarchitecture of cardiomyocytes. Adapted with modifications from (29). с аутосомно рецессивным наследованием или с гомозиготными или компаундными гетерозиготами по DES мутациям (3, 18, 24, 25). DRM в этих случаях проявляется в более раннем возрасте и с более быстрым прогрессированием, чем DRM у пациентов с одиночной DES мутацией. Гетерозиготные носители в этих семьях не обнаруживали отклонений.

Molecular genetics


Десмин кодируется геном DES, локализованным на хромосоме 2q35. DES представлен 9 экзонами в области в 8.4-kb и кодирует 476 аминокислоты (26). Молекула десмина организована в три домена: высоко консервативный alpha-спиральный стержень из 308 аминокислотных остатков, фланкированных глобулярными N- и C-терминальными ('head' и 'tail') структурами. Ген сильно законсервирован среди видов позвоночных (27). Alpha-спиральная основа представлена паттерном повторов из 7 остатков (heptad) с типичной последовательностью гидрофобных и гидрофильных аминокислот. Такая структура повторяющихся heptad заставляет два полипептида формировать гомополимерный биспиральный (coiled-coil) димер, элементарную единицу филамент. Периодичность heptad внутри спиральной палочки нарушается в нескольких местах давая в результате 4 последовательных спиральных сегментов (домен 1A, IB, 2A и 2B), соединенных короткими не спиральными линкерами.
Десмин обычно взаимодействует с др. структурными белками, такими как хорошо изученные cytolinker plectin, который облегчает связь десминовых филамент с распространенной сетью и с др. цитоскелетными элементами мышечной клетки (28). Вся эта сеть, по-видимому, взаимодействует с клеточными органеллами и интегрирует их функции (Fig. 1) (29). Неспособность мутантного десмина взаимодействовать с разными клеточными структурами может запускать развитие болезни. Патофизиологический механизм, возникающий при ряде DES мутаций, по-видимому, нарушает сборку десминовых филамент и ведет к потере функции. С др. стороны, по крайней мере, у половины DES мутаций действительно происходит образование десминовых филамент; эти мутации, как полагают сегодня, влияют на функцию десмина на уровне более высокого порядка, или в результате изменения внутренне присущих биофизических свойств самих филамент или в результате изменений свойств связывания с ассоциирующими белками (внешние свойства филамент) (30-33). Исследования на desmin-дефицитных мышах, которые обнаруживают dilated cardiomyopathy (DCM) и сердечную недостаточность (34, 35), показали важность десминовых филамент в поведении и функции митохондрий (36). В этих исследованиях аномалии митохондрий могут быть обнаружены очень рано прежде др. структурных дефектов (29, 36, 37). Сходные аномалии митохондрий были также идентифицированы в биоптатах мышц от пациентов с мутациями DES (38). Кроме того, митохондриальные аномалии показали, что DES мутации оказывают эффект на миокардиальные интеркалярные диски (14, 39). Важно, что такие аномалии как в митохондриях, так и интеркалированных дисках служат также признаком классической трансгенной мышиной модели сердечной недостаточности, где разрушение и формирование агрегатов десмина обусловлено его расщепление по линкерному региону, между 2A и 2B спиральными доменами, с помощью tumor necrosis factor-alpha индуцированной caspase-6 (40).
Описаны 53 DES мутации (Fig. 2); большинство из них представлено missense мутациями, в основном расположенными в 2B домене (9). Выявляются генотип-фенотипические корреляции, но они ещё недостаточны для принятия клинических решений.
Alpha-B-crystallin кодируется геном CRYAB, расположенным на хромосоме 1 lq22.3-23.1. CRYAB состоит из трех экзонов и сильно консервативен у разных видов (41). Хотя alpha-B-crystallin был первоначально открыт и классифицирован как белок хрусталика, этот малый хитшоковый белок встречается в большом количестве в кардиальной и скелетных мышцах (42).
Только 5 мутаций CRYAB ассоциированы с DRM (4, 5, 20, 43). Мутации в CRYAB могут быть также ассоциированы с аутосомно доминантно наследуемой изолированной врожденной катарактой (44).

Myopathology


Desmin-иммунореактивные отложения в скелетных и кардиальной мышцах и гранулофиламентозный материал на ультраструктурном уровне считаются морфологическими признаками десминопатии (Fig. 3) (45). Хотя большинство миопатологических признаков не является специфическими, общий их паттерн распознается и используется для диагностических целей.
Патология скелетных мышц описано более подробно, чем кардиальная патология, но патологические характеристики, по-видимому, очень сходны. Диагностическое значение биоптатов скелетных мышц такое же как эндомиокардиальных биоптатов, но ассоциированы с меньшим риском для здоровья (46). Desmin-позитивные агрегаты и др. феномены, характерные для DRM патологии скелетных мышц обнаруживались также в кищечных гладкомышечных клетках у DRM пациентов (18).

Treatment and management


Не существует специфического лечения для DRM. Для скелетной миопатии существует только поддерживающее ведение, напр., физическая терапия и протезы. Однако раннее обнаружение и лечение аритмий и CCD важно, так как внедрением вживляемых cardioverter defibrillator (ICD) или ритмоводителей можно сохранить жизнь. Др. симптоматическое лечение включает лечение сердечной недостаточности с соответствии с нормативами (47). Базируясь на своем опыте и литературе, мы предлагаем ежегодную кардиологическую оценку всех носителей DRM мутаций, начиная с возраста 10 лет для раннего обнаружения кардиальных аномалий, даже если отсутствуют кардиологические жалобы. Риск грудной инфекции Fig. 2. Overview of reported DES mutations. Mutations above the schematic representation of desmin were included in the metaanalysis (n = 40). Mutations below the schematic representation of desmin are reported in the literature but were not included in the meta-analysis because (i) no clinical characteristics of carriers of these mutations were reported, (ii) the mutation was associated with autosomal recessive inheritance, (iii) the mutation was not considered pathogenic (Ala213Val and Val459Ile), or (iv) the mutation was reported in a patient with an additional mutation in a different gene which probably influences the phenotype (Arg454Trp and Val469Met). также должен учитываться. Респираторная поддержка показана пациентам с дыхательной недостаточностью.
Исследования desmin-дефицитных мышей (48) показывают, что улучшение митохондриальной структуры и функции и предупреждение клеточной гибели, напр., за счет избыточной экспрессии B-cell lymphoma-2 или др. защищающих клетки молекул, может стать хорошей мишенью для будущего лечения DRM.

Meta-analysis of DES mutation carriers


Methods


Мы предприняли поиск в PubMed публикаций между 1998 и апрелем 2010 по ключевым словам 'desmin', 'desmin-related myopathy', 'desminopathy', 'cardiomyopathy', 'myopathy', and 'dilated cardiomyopathy' , чтобы собрать всех описанных носителей мутаций DES. Были включены клинические характеристики, семейные характеристики и результаты анализа ДНК у носителей мутации и облигатных носителей DES мутаций. Случаи с предполагаемым аутосомно рецессивным наследованием (3, 18, 24, 25), или случаи с дополнительными мутациями в разных генах, которые возможно влияют на фенотип (17, 49) были исключены.
Были изучены некоторые клинические признаки, такие как пол, возраст начала нейрологических или кардиологических жалоб, результаты нейрологического и кардиологического исследования, информация относительно дыхательной функции, а также возраста и причины смерти. Самым ранним нейрологическим признаком был определен возраст, при котором проявлялись первые признаки нейрологической болезни. Это молга быть мышечная слабость или нейрологический диагноз, подтвержденный врачами. Последующая информация о кардиологических признаках и исследованиях включалась детально: информация о типе кардиомиопатии, CCD, аритмиях, терапии водителями ритма, ICD терапии и сердечной трансплантации. Самым ранним кардиологическим признаком служил возраст проявления первого признака кардиологической болезни. Это была или Fig. 3. Endomyocardial biopsy (a-c) and skeletal muscle biopsy (d) from a DES mutation carrier (Serl3Phe). (a) desmin-stain: dense aggregates, (b) p62 stain: fine granular staining and small dense inclusions, (c) p62 stain: muscle fiber completely filled with aggregates, (d) desmin-stain: aggregates of variable sizes and forms. Arrows show the histological abnormalities. Adapted with permission from (74). Note: Desmin staining will always show a 'background' of the normal banding pattern. Staining for p62 (an ubiquitin-binding protein) could be helpful, as it exclusively stains aggregates and not the normal muscle proteins and structures (b and c). жалоба (syncope, palpitations или dyspnoea) или кардиологический диагноз, подтвержденный медиками. Информация о респираторной функции часто отсутствует или недостаточна, но мы включали этот признак, где было возможно. Если отсутствовал четкий показатель то пациент указывался как личность (n = 5), скорее всего имевший index patient was assigned as such. В 5 случаях, описанных мы не обозначили показатель пациента, поскольку не было установлено были ли они спорадическими пациентами или родственники др. (12). Наконец, включали детали мутации, включая локализацию мутации в белке.

Discussion


DRM является преимущественно аутосомно доминантно наследуемой прогрессивной скелетной и кардиальной миопатией, в основном вызываемой мутациями в гене десмина (DES). В последнее время появилось несколько публикаций об индивидуальных и небольших сериях пациентов и семей с мутациями DES. Эта серия сообщений и тот факт, что существенное число пациентов (n = 36) было описано более одного раза, сделали затруднительным интерпретацию всей этой информации. Поэтому мы провели мета-анализ, чтобы лучше интерпретировать эти сообщения.
Наш мета-анализ 159 гетерозиготных носителей DES мутаций показал, что DRM вызывается гетерозиготными DES мутациями, также обозначенные как десминопатии, является серьёзным нарушением с варьирующим вовлечением миопатии и злокачественного кардиологического фенотипа, включая кардиомиопатию, Table 4. Order of presentation of neurological and cardiological signs compared to the locations of the mutations in different domains of DES

No. of patients per DES domain
                No. of patients            Head       1A        1B        2A        2B        Tail
Neurological signs          31              0          0          0         0        28a        3
Neurological followed
by cardiological signs      27               5         0          4          0          12         6
Cardiological and
neurological signs            13               0         0          4          0           9         0
Cardiological followed
by neurological signs       20               7          1           5          0            5          2
Cardiological signs           34              15b       2          5          0             5        7b
No phenotype at
time of evaluation           5                 0          1           4         0             0         0
Total                    130                    27         4         22          0          59        18

a90% of patients with isolated neurological signs have a mutation in 2B domain. b65% of patients with isolated cardiological signs have a mutation in head or tail domain.

CCD и аритмии. Как нейрологические, так и кардиологические признаки присутствовали у 49% носителей, тогда как изолированные нейрологические и изолированные кардиологические признаки присутствовали у 22%. Эти изолированные формы или с нейрологическими или с кардиологическими проявлениями DRM могут отражать раннюю стадию болезни, т.к. DRM обычно прогрессирует.
Более 70% носителей мутации DES обнаруживают миопатию или мышечную слабость. CK уровни были нормальными у одной трити из них. Это подчеркивает, что нормальные уровни CK не исключают миопатию, как это было также показано при LMNA-родственных нарушениях (78).
Кардиомиопатия была описана у более 50% носителей мутаций DES, с DCM являющейся наиболее преобладающим типом кардиомиопатии. Действительная частота кардиомиопатии у носителей может быть выше, поскольку субклинические и легкие формы кардиомиопатии должны, по-видимому, обнаруживаться, если бы систематически осуществляли imaging исследования у всех носителей, напр., с помощью MRI (69). Течение болезни у пациентов с RCM хуже, чем у пациентов с DCM в отношении как более юного возраста диагностики, более частых трансплантаций сердца и более раннего времени смерти. Это отражает тот факт, что RCM обычно имеют плохой исход (79). Однако, наблюдение, что RCM и HCM диагностируются существенно в более раннем возрасте, чем DCM, может быть частично объяснено тем фактом, что асмптоматические RCM или HCM могут развиться в направлении симптоматической формы DCM на поздних стадиях. Приблизительно 60% носителей имеет CCD или аритмии, с AVB в качестве важного признака. Right bundle branch block (RBBB), второй наиболее распорстраненный тип CCD, подчеркивает вовлечение правого желудочка у носителей DES мутаций. Вовлечение правого желудочка подчеркивается также тем фактом, что некоторые наблюдаемые тахикардии возникают в правом желудочке и что проявление сердечной недостаточности правого желудочка наблюдается у некоторых пациентов, включая двух пациентов, которые удовлетворяли полностью критериям ARVC (14). Кардиомиопати ябыла описана только в двух третях случаев с CCD и/или с аритмиями, но этм признаки, по-видимому, являются первыми проявлениями кардиомиопатии с признаками кардиомиопати на эхокардиограмме в более позднем возрасте.
Симптомы, обычно проявляющиеся ближе к 30 и DRM, обучловленные мутациями DES, могут иметь плохой прогноз, поскольку смертность описывается у четверти носителей мутаций DES в среднем в возрасте 49 лет. Большинство покойных пациентов носили электростимуляторы и имели признаки кардиомиопатии. Комбинация кардиомиопатии (DCM в частности) и CCD обнаруживает сходство с наследуемыми сердечными болезными, вызываемыми мутациями в др. генах, которые также ассоциируют с генерализованными мышечными болезнями, такими как LMNA. Спеифические электрокардиографические признаки, которые могут быть идентифицированы у субнабора носителей мутации в LMNA (80, 81), не были описаны как таковые у носителей мутаций DES. Высокий процент SCD обнаруживается при LMNA-родственных нарушениях, даже у пациентов, носящих электростимулятор (80). Хотя преобладает высокая смертность и в юном возрасте у носителей мутации DES , SCD не является основной причиной смерти в этой группе. Однако, тот факт, что SCD наблюдалась у двух пациентов, носящих электростимулятор, может указывать на вентрикулярную tachyarrhythmia. Как и у носителей мутации LMNA мы рекомендуем применять ICD терапию скорее, чем терапию электростимуляторами у носителей мутаций DES, нуждающихся в электростимуляторах. Это согласуется с рекомендациями Luethje et al.'s (62), которые сообщают о ICD терапии у носителей DES мутаций с устойчивой вентрикулярной тахикардией. Дальнейшие исследования необходимы для оценки этих рекомендаций.
Дыхательная недостаточность, по-видимому, присутствует в четверти случаев. Однако, информация часто отсутствует или недостаточна, поэтому появление её скорее занижено и её тяжесть в описанных случаях не может быть определена.
Единственным возможным объяснением изменчивости фенотипов, ассоциированных с разными мутациями (т.e. комбинированные нейрологические и кардиологические фонотипы в противовес изолированным нейрологическим и кардиологическим фенотипам) это локализация мутаций. Данное исследоание показало превалирование мутаций в домене 2B у пациентов с изолированным нейрологическим фенотипом в противоположность превалированию мутаций в головке и хвосте у пациентов с изолированным кардиологичским фенотипом.
Мы установили, что занчительное количество пациентов описано более одно раза в разных исследованиях. Мы включали таких пациентов только один раз в наш мета-анализ, тогда ка др. публикации по носителям мутаций DES не отмечали этого аспекта. К сожалению такого типа исследования не содержат данных по слежению, так что отсутствует информация о прогрессировании болезни у этих пациентов.
Хотя статья Kostera-Pruszczyk et al. (11) не сообщает о коррекции 'двойного включения' носителей DES мутаций, было бы интересно сравнить их результаты с нашими. Они в основном описывают кардиологические характеристики 92 опубликованных носителей DES мутаций, тогда как мы также предоставили детальную информацию и о нейрологическом фенотипе. Даже несмотря на то, что они не суммируют точно мутации, использованные в их исследовании, мы пришли к выводу, что они не включали мутации, затрагивающие головной домен или 1A. Их частоты вовлечения сердца и распределение разных типов кардиомиопатии сходны с нашими результатами. Однако, Kostera et al. не сообщают о случаях неспецифицированной кардиомиопатии, тогда как мы часто сталкивались с этим диагнозом (18 carriers). Кроме того, мы включили два недавно опубликованных случая ARVC. Они также отмчают, что носители мутаций в 2B домене имеют преимущественно нейрологические признаки и что локализация мутации оказывает существенное влияние на фенотипические характеристики.

Concluding remarks


Recognition of DRM can be difficult because of the variability of clinical features and non-specificity of histopathology. DNA analysis may help in confirming a diagnosis and should be considered in patients with a combination of skeletal myopathy and cardiac phenotype (cardiomyopathy or CCD), but also in patients with an isolated neurological or cardiological phenotype. Cascade genetic testing in family members can then help to identify other individuals at risk and those who do not carry the disease-causing mutation. This enables timely diagnosis, with the possibility of preventing complications and reducing morbidity and mortality. It also means that family members who do not carry the mutation can be dismissed from regular monitoring. We propose yearly cardiological evaluation of all DES mutation carriers starting at the age of 10 years for early detection of cardiac abnormalities, even if there are no cardiological complaints. Further studies are necessary to evaluate whether ICD therapy is better than pacemaker therapy for DES mutation carriers in need of a pacemaker. Although genotype-phenotype correlations are emerging, these findings do not yet lead to specific clinical decisions.
Сайт создан в системе uCoz