Посещений:
БОЛЕЗНЬ ФАБРИ

Заместительная терапия

The kidney in Fabry's disease
A. Pisani1, B. Visciano, M. Imbriaco, A. Di Nuzzi, A. Mancini, C. Marchetiello and E. Riccio
Clinical Genetics Volume 86, Issue 4, pages 301–309, October 2014

Fabry disease (FD) is an X-linked disease in which mutations of the GLA gene result in a deficiency of the enzyme α-galactosidase A and subsequent progressive, intralysosomal deposition of undegraded glycosphingolipid products, primarily globotriaosylceramide, in multiple organs. Progressive nephropathy is one of the main features of FD and is marked by an insidious development, with an overall rate of progression of chronic kidney disease (CKD) very similar to diabetic nephropathy. Untreated patients usually develop end stage renal disease in their 50s. The decline in renal function in FD is adversely affected by male gender, advanced CKD, hypertension and, in particular, severe proteinuria. Enzyme replacement therapy (ERT) has been shown to slow the progression of Fabry nephropathy. The current consensus is that ERT should be started in all men and women with signs of renal involvement.

Fabry disease (FD) это X-сцепленное генетическое нарушение катаболизма glycosphingolipid (GL) в результате дефицита активности лизосомного энзима α-galactosidase A (α-Gal A). Как следствие нейтральные GLs, в основном globotriaosylceramide (Gb3), накапливаются в разнообразных клетках и тканях, приводя к широкому клиническому спектру клинических проявлений [1-4]. Поздние опасные для жизни осложнения включают кардиомиопатию, болезни сосудов головного мозга и почечные нарушения. Вовлечение почек является характерным признаком FD [5-7].

Epidemiology


FD возникает у субъектов всех этнических групп и подсчеты её показателей в генеральной популяции находятся в пределах от ~1:40,000 до 1:60,000 мужчин [8] и 1:117,000 родов [9]. Описанная распространенность варьирует в исследуемых популяциях [10]: распространенность высокая в популяциях высокого риска без специфической диагностики болезни, как и пациентов с диализом и трансплантацией почек [11]. Регистры диализа пациентов из Европы и США [12, 13] сообщают о распространенности в 0.0167% в Европе и о 0.0188% в США. Однако энзиматический скрининг подтверждает, что настоящая распространенность мужчин с диализом может быть в 10- 100-раз выше [14, 15]. Многие скрининговые исследования не убедительны для популяций женщин [16].

Natural history of Fabry nephropathy


Нефропатия Фабри характеризуется изменчивыми уровнями тяжести болезни, при этом общая скорость прогрессирования хронической почечной болезни (CKD) очень сходна с диабетической нефропатией, при этом доказательства подтверждают, что нелеченые пациенты обычно доходят до end stage renal disease (ESRD) к 50s [5, 7].
Обычно нелеченые мужчины проходят три клинические фазы нефропатии Фабри [17]. Первая приходится на детство и юность и характеризуется гиперфильтрацией клубочков. Вторая клиническая фаза характеризуется вовлечением почек в протеинурию, липидурию, Malta crosses (MC) кристаллами (Fig. 1) в осадке мочи, исследованном под поляризующим микроскопом, нарушением концентрации мочи или растворяющей способности и др. почечными дисфункциями. Третья фаза представлена тяжелой почечной болезнью с вовлечением сосудистой сердечной и церебральной систем. ESRD является обычным проявлением у гемизиготных мужчин с третьей по пятую декаду жизни. Некоторые пациенты обнаруживают синдром Fanconi, связанный с накоплением GL в цитоплазме эпителиальных клеток проксимальных канальцев. Повреждения петель Henle's и дистальных канальцев приводит к ранней потере способности концентрировать и разбавлять мочу, приводя к isosthenuria и hyposthenuria. Присутствие отложений GL в почечных собирающих канальцах, как в принципиальных эпителиальных клетках, так и в интеркалированных темных клетках, может объяснить хронический метаболический ацидоз, нарушение реабсорбции калия и в конечном итоге нефрогенный несахарный диабет [7].



Figure 1. Birefringent Malta cross in the urine sediment of Fabry disease (FD) patients when viewed under a polarized microscope.

Renal phenotype


В результате скрининга в последней декаде были описаны клинические варианты FD у пациентов мужчин с варьирующей степенью остаточной активности α -Gal A. Сообщалось о нескольких случаях пациентов с признаками и симптомами FD ограниченных почками. Этот фенотип 'почечного варианта' был впервые описан в скрининговых исследованиях популяции мужчин с диализом, при этом пациенты не обнаруживали классических проявлений [14], также, как и 'промежуточный' фенотип между 'кардиальным вариантом' и классическим фенотипом. В некоторых случаях не исключались др. органные проявления. Генетические основы этой варьирующей пенетрантности и экспрессивности неясны. Считается, что они результат миссенс или сплайсинг мутаций, кодирующих мутантный ферментный белок, или интронных повреждений [18], которые снижают уровни транскриптов в результате сниженной, но всё ещё достаточной остаточной ферментативной функции (1-12% от нормы) [5], хотя др. не обнаруживают генотип-фенотипических корреляций [19].

Histopathology of renal lesions


Почечные проявления, возникающие в результате отложения Gb3 в подоцитах, мезангии, клубочковом эпителии петель Henle, канальцев и собирающих трубочек, артериальных и артериолярных эндотелиальных гладкомышечных клетках и интерстициальных клетках [20].

Light microscopy


при световой микроскопии наиболее важные повреждения находятся в клубочках [21-23]; гистологическое исследование почечных биоптатов показало наличие некоторых накоплений липидов в цитоплазме главным образом подоцитов и в эпителиальных клетках дистальных канальцев. Причины специфических больших количеств GL в этих двух типах клеток неизвестны; вероятно потому, что подоциты являются постмитотическими клетками и поэтому время воздействия GL продолжительнее, чем в др. типах почечных клеток и возможно из-за того, что эпителиальные клетки канальцев подвергаются действию аномальных количеств, фильтруемых GL из клубочков. Сосудистые эпителиальные клетки клубочков, выглядят увеличенными и вакуолизированными из-за внутрицитоплазматических GL, они удаляются во время очистки и пропитывания парафином выборок почечных биоптатов. Также эпителиальные клетки капсулы Bowman's вакуолизированы. Вакуолизацию трудно увидеть в эндотелиальных, мезангиальных и гладкомышечных сосудистых клетках. Канальцы и кровеносные сосуды также аномальны; вакуолизация нерегулярна и фокальная в дистальных канальцах, редка в проксимальных канальцах. На срезах, зафиксированных в пластике, из фиксированных осмием тканей, обработанных toluidine или метиленовой синью, тонкие, но темно окрашенные гранулярные включения присутствуют в местах вакуолей.
Повреждения сосудистых миоцитов и мезангиальных клеток клубочков также важны. Эти клетки внедрены в базальные мембраны и перегружены липидами, они подвергаются некрозу, но не делетируются. Некротические клетки видны в световой микроскоп в форме округлых фибриноидных отложений и их количество увеличивается со временем. С прогрессированием болезни могут сливаться ступне образные отростки подоцитов. Фокальный некроз клубочкового и канальцевого эпителия, описаны также утолщения клубочковой и канальцевой базальных мембран [24, 25] в конечном итоге это приводит к сегментному и глобальному гломерулосклерозу, атрофии канальцев и интерстициальному фиброзу [25].

Immunofluorescence


Рутинная иммунофлюоресцентная микроскопия обычно негативна [23]. В клубочках с продвинутыми нарушениями, однако могут обнаруживаться immunoglobulin M и компоненты комплемента (C3 и C1q) в стенках капилляров и мезангиальных регионах, обнаруживая сегментное распределение и гранулярный паттерн. Иммунофлюоресценция может быть позитивной в присутствии наложившегося иммунологического гломерулонефрита.

Ultrastructure


Ультраструктурные исследования несущественны для диагноза, но позволяют аккуратно анализировать распределение включений GL [23]. ЭМ выявляет типичные тельца осмофильных включений в цитоплазме, характеризующиеся концентрическими пластинками светлых и темных слоёв с периодичностью 35-50 ангстрем. Клеточные включения в лизосомах описаны под разными именами, включая zebra тельца, миелиновые фигуры или ламеллированные структуры. Эти миелиновые тельца 1-5µ m в диаметре, обнаруживают характерный вид 'луковичной шелухи' и окружены одиночной ограничивающей мембраной, когда они включены в лизосомы [22, 26]. Они могут обнаруживаться во всех клетках, в основном в подоцитах и эндотелиальных клетках. Морфометрические исследования показали, что в подоцитах объем, занимаемый отложениями, увеличивается прогрессивно в возрастом пациента [21, 24]. Мезангиальные клетки имеют более умеренные накопления. В эндотелиальных клетках присутствие липидных включений вызывает выпячивание цитоплазмы в просвет капилляров. Проксимальный сегмент канальцев имеет повреждения, ассоциированные с фокальными накоплениями и с дезорганизацией щёточной каёмки. Напротив, накопление GL затрагивают многочисленные клетки петли Henle's и дистальных канальцев, где они очень часто массивны, при этом очень многочисленные и объёмные включения, которые могут составлять до 10 микронов в диаметре. Лизосомные включения могут занимать всю цитоплазму миоцитов. В эндотелиальных клетках слоистые тельца организованы в разные геометрические структуры.

Role of renal biopsy


Биопсия почек не важна для диагноза при классическом фенотипе. Поскольку FD является мультисистемной болезнью, то др. менее инвазивные подходы используются для диагностики. Однако она важна для диагностики в сомнительных случаях, позволяя осуществить оценку почечных повреждений и оценить эффективность ферментативной заместительной терапии (ERT). У субъектов в отсутствие затронутых родственников с протеинурией или необъяснимой почечной недостаточностью (без внепочечных признаков) почечная биопсия может выявить FD [27]. Более того, почечная биопсия показывает, является ли усиление протеинурии и сильное ухудшение почечной функции подтверждением наложения почечной болезни. Повреждения не тотально специфичны для FD; фактически они сходны с теми, наблюдаемыми в ходе др. болезней накопления (mucolipidosis type 2, GM1 gangliosidosis, Hurler's disease или Niemann-Pick), с теми, описываемыми во время лечения лекарствами, подавляющими активность лизосомных энзимов (amiodarone, chloroquine или hydroxychloroquine) [28, 29], и при силикозе. Недавние исследования подтвердили, что биопсия почек является ценной перед инициацией ERT [30]. Более того, она является превосходным подходом для оценки эффекта ERT.

Urinary features


Сообщения подтверждают, что микроскопия мочи может быть полезным инструментом для не инвазивной диагностики FD, но остается недостаточно используемой и не оценивается систематически.
Помимо диагностики изучение клеток мочи может быть также полезным для оценки прогресса болезни. Desnick et al. [31] и Nagao et al. [32] описали обычное разнообразие двоякопреломляющего паттерна MC (овальных жировых телец) в осадке мочи от FD пациентов, при рассмотрении в поляризующем микроскопе (Fig. 1). Эта находка наиболее широко наблюдается у пациентов в протеинурией при любой болезни клубочков [32], хотя крахмал и тальк также вызывают неотличимое проявление MC [5]. Большинство (76%), присутствующих в моче FD пациентов являются эпителиальными клетками канальцев [33]. Характерные жировые вакуоли в мочевых эпителиальных клетках пациентов с FD могут быть визуализованы, используя окраску Papanicolaou и иммуногистохимию, также используемой для локализации GL [34].
Имеются др. биомаркеры в моче, которые могут быть использованы для обнаружения аномалий клубочков и канальцев у пациентов с FD. Наблюдаются заметная вариабельность в моче уровней Gb3 [35] и статистически достоверные корреляции с полом, типом мутаций и лечением, но отсутствует корреляция с возрастом [36]. Недавний анализ выявил, что Gb3 не является идеальным маркером для диагностики или оценки реакции на лечение пациентов с болезнью Фабри [37]. Фактически, когда измеряют случайные выборки всей мочи, то Gb3 может быть даже нормальным у некоторых из таких пациентов и у гетерозиготных женщин [36]. Протеомика мочи становится важным полем действительно не инвазивности. Cuccurullo et al. [38], даже если в предварительных результатах было четко показано, что паттерн белка в моче затронутых пациентов может быть легко различим от здоровых субъектов качественно и количественно.

Indicators of renal disease progression


Изучение нелеченых пациентов с FD идентифицирует протеинурию как основной фактор риска прогрессирования почечной болезни. Wanner et al. [39] анализировали данные Fabry Registry по 462 нелеченым взрослым (121 мужчин и 341 женщин), которые имели, по крайней мере, имели два предполагаемых значения epidermal growth factor receptor (eGFR) на протяжении более12 мес. перед началом ERT. Пациенты с быстрым прогрессированием имели достоверно более высокое соотношение среднего уровня белка в моче относительно креатинина в моче (UP/Cr), чем пациенты с медленным прогрессированием (1.5 в противовес 0.2 для мужчин; 1.4 в противовес 0.5 для женщин; p <0.0001). Помимо протеинурии, существуют и др. потенциально излечимые факторы у пациентов с CKD, включая гипертензию, курение и гиперлипидемию, которые вносят вклад в прогрессирующую потерю GFR также у пациентов с болезнью Фабри [40], так что коррекция этих др. факторов риска д. учитываться при вмешательствах с медленным прогрессированием CKD. В частности, существенный % пациентов с FD неприкрытую гипертензию, ассоциированную с вовлечением почек [41-43] и её распространенность увеличивается по мере снижения функции почек [6, 7]. Кроме того, неоптимальное кровяное давление (BP) ассоциирует с высокими уровнями протеинурии и более быстрым прогрессированием в направлении почечной недостаточности. Быстрое прогрессирование Fabry нефропатии наиболее широко распространено среди мужчин, чем женщин, а более старые пациенты были более склонны к тяжелой нефропатии Fabry по первой оценке. Более высокие уровни белка в моче, плохая инициальная функция почек и задержки с началом ERT после появления симптомов Fabry [41] являются независимыми прогностическими признаками, ассоциированными с прогрессированием почечной болезни.

Role of ERT in the treatment of Fabry nephropathy


Два отличающихся рекомбинантных белка для заместительной терапии используются у пациентов с болезнью Фабри: agalsidase alpha (Replagal®; Shire Human Genetic Therapies, Dublin, Ireland) и agalsidase beta (Fabrazyme®; Genzyme Corporation, Cambridge, MA). Как agalsidase alpha, так и beta содержат рекомбинантный α -Gal A человека и обладают идентичными биохимическими свойствами и сравнимы в отношении аминокислотного состава, специфической активности, стабильности и поглощаются культивируемыми фибробластами, при этом имеется лишь минимальное отличие в композиции гликозилирования и в mannose-6-phosphate receptor-обеспечиваемом потреблении клетками [44, 45]. Они продуцируются по-разному и одобрены для применения в разных дозах [46]. Agalsidase alpha продуцируется линией клеток человека с помощью активации гена [45, 47], и применяется внутривенно 0.2 mg/kg через неделю (EOW). Agalsidase beta продуцируется овариальными клетками Китайского хомячка с помощью рекомбинантной техники [45] и применяется внутривенно в дозе 1.0 mg/kg EOW. Оба энзима доступны в Европе и многих др. странах [48, 49], тогда как agalsidase beta доступен только в США. Cochrane Review, посреднический обзор с целью оценить эффективность и надежность ERT по сравнению с др. вмешательствами, плацебо или отсутствием вмешательства, пришли к выводу об отсутствии мощных доказательств преимущества для использования agalsidase alpha или beta для лечения FD[50].

Agalsidase alpha


В общем и целом долговременное long-term ERT с помощью agalsidase alpha приводит к стабилизации почечной функции у пациентов с ранней стадией CKD на baseline и замедляет прогрессирование почечной функции по сравнению с контрольными субъектами даже у мужчин и женщин с продвинутой CKD [7, 51, 52] (Table 1).

Table 1. Brief summary of ERT effects on kidney function (см. оригинал статьи)

Agalsidase alpha 0.2 mg/kg EOW был первоначально оценен в рандомизированном дважды слепом, placebo-контролируемом клиническом испытании 26 взрослых мужчин с FD [51]. После первоначальных 6 мес. лечения agalsidase alpha, очистка от creatinine слегка повысилась по сравнению с плацебо с 92.7 ± 6.2 ml/min/1.73 m2 при базовом уровне 94.8 ± 7.7 ml/min/1.73 m2 (p = 0.02) [51]. Во время долговременного, open-label расширения этого исследования GFR не менялся достоверно у 20 пациентов взрослых мужчин от базовой линии eGFR более или равняется 60ml/min/1.73 m2 вовремя 4-4.5 лет использования agalsidase alpha [7]. West et al. [53] недавно скомбинировали почечные результаты выше приведенного исследования с результатами двух др. рандомизированных клинических испытаний agalsidase alpha у пациентов взрослых мужчин. Вовремя 6-месю лечения плацебо среднее ежегодное снижение GFR у 54 пациентов при базовом уровне GFR ниже 135 ml/min/1.73 m2 составляло 7.0 ± 32.9? ml/min/1.73 m2 /year. В течение 1-4.5 лет agalsidase alpha (mean 2.1 ± 1.1 year), средняя скорость снижения GFR составляла 2.9 ± 8.7 ml/min/1.73 m2 /year.
Некоторые исследования, исходя из анализа пациентов в Fabry Outcome Survey (FOS), сообщили, что лечение agalsidase alpha стабилизирует подсчитанный GFR у мужчин и женщин с болезнью Фабри [52, 54]. После 3 лет лечения общее изменение в уровне GFR для большого числа пациентов (n = 165, включая 115 мужчин и 50 женщин) принимавших agalsidase alpha составляло - 1.68 ml/min/1.73 m2 /year для пациентов с базовым уровнем протеинурии менее 0.50 g/24 h (n = 40) и - 3.98 ml/min/1.73 m2 /year для пациентов с базовой линией протеинурии более 0.50 g/24 h (n = 14). Недавнее сообщение от FOS описывает наблюдения у пациентов, которых лечили agalsidase alpha в течении 5 лет. Среднее ежегодное снижение величины eGFR составляло 2.46 ml/min/1.73 m2 (n = 150), подтверждая, что прогрессирование болезни связано с тяжестью болезни у пациентов с Fabry [55].

Agalsidase beta


эффективность заместительной терапии с помощью agalsidase beta по показателям функции почек оценивалась в двух рандомизированных контролируемых испытаниях и в open-label исследовании. У пациентов с нормальным базовым eGFR почечная функция оставалась стабильной в течение 3 лет лечения с помощью agalsidase beta [56, 57], тогда как Germain et al. [58] сообщили, что eGFR снижалась приблизительно 1.1 ml/min/1.73 m2 /year у 58 взрослых пациентов с нормальным уровнем eGFR перед лечением agalsidase beta в соседнем в течение 52.2 мес. Базовый уровень протеинурии более 1 g/day тесно ассоциировал с прогрессивной потерей eGFR во время этого исследования. В среднем протеинурия не изменялась во время исследования. В рандомизированном, double-blinded, placebo-controlled исследовании agalsidase beta ассоциировал с задержкой во времени первого крупного клинического события (совместно почечных, кардиальных или цереброваскулярных событий, или гибели). Хотя большинство событий в placebo и agalsidase beta группах были почечными (напр., 33% увеличение сывороточного креатинина), не менялся средний уровень eGFR, сывороточный креатинин или протеинурия наблюдались в обеих группах в течение в среднем периода исследования в течение 18.5 мес. Роль исходной базовой тяжести почечной дисфункции в связи с реакцией на ERT также была изучена Breunig et al. [57, 59]. Базовый уровень eGFR, относящийся к категориям выше или ниже 90 ml/min/1.73 m2, не обнаруживал видимого эффекта в виде изменения eGFR вовремя 2 летнего приема agalsidase beta. В open-label extension of a placebo-controlled double-blind Phase 3 клинического испытания [58] и в placebo-controlled double-blind Phase 4 клинического испытания [46] было продемонстрировано, что мужчины с уровнем белка в моче более 1 g/24 h и мужчины с более низким базовым уровнем eGFR обнаруживали более слабую реакцию на agalsidase beta [46, 58]. В соответствии с этими результатами, Warnock et al. [60] недавно наблюдали, что пациенты, принимавшие agalsidase beta, имели более стабильную почечную функцию и более низкие усредненные UP/Cr уровни и более высокую базовую линию уровня eGFR, чем те, что обнаруживали более быстрое прогрессирование болезни (Table 1).

Renal outcome measures for the clinical efficacy of ERT


Исследования эффектов лечения в целом затруднены из-за малых размеров выборок и неадекватной чувствительности оценки исходов и отсутствуют доступные ценные биомаркеры для раннего прогрессирования болезни. Недавно, были проделаны попытки достичь стартизованной системы оценки повреждений почек, связанных с FD с потенциалом для longitudinal прогностических оценок помимо суррогатных маркеров тяжести болезни (International Study Group of Fabry Nephropathy) [61]. Некоторые исследования сообщили, что измерение в моче Gb3 является пригодным маркером для мониторинга ERT [62, 34]. Таким же образом, Eng et al. сообщили, что ERT снижает концентрацию Gb3 в седиментатах мочи и очищает от Gb3 почки пациентов Fabry. Некоторые данные предоставляют солидные аргументы для рекомендации биопсии почек и контрольной биопсии для выбора адекватного режима лечения [63, 64]. Недавнее исследование подчеркнуло необходимость систематических исследований почечных биопсий для оценки потенциальных морфологических биомаркеров и эффектов лечения [65].
Некоторые методы были использованы для оценки GFR в клинических испытаниях ERT, которые включали очистку от inulin, очистку 24-h креатинина, очистку от chromium ethylene diamine tetraacetate (51Cr-EDTA) и концентраций cystatin C. GFR также подсчитывался с использований калькуляций, базирующихся на очистке от креатинина (the Cockcroft-Gault formula), уравнениях the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) и the Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Анализ результатов этих исследований показал, что существуют поразительные расхождения между подсчитанным и измеренным GFR [66].
Feriozzi et al. предположили, что cystatin C у пациентов с нефропатией Фабри, по-видимому, более чувствителен, чем сывороточный креатинин для выявления ранних изменений GFR вовремя ERT [67]. Однако, базирующаяся на креатинине формула является предпочтительной, хотя MDRD и CKD-EPI формулы имеют оптимальные характеристики [68].
Наконец, потенциал протеомики для идентификации маркеров ERT был предложен в 2007Moore et al. [69].

Antiproteinuric therapy


Исследования CKD показали, что защищающее почки лечение эффективно ограничивает прогрессивное снижение GFR до такой степени, что снижается протеинурия [70]. ERT само по себе не снижает протеинурию [46, 53, 57, 58], и пациенты с болезнью Фабри могут иметь заметную протеинурию не смотря на проводимую ERT. Рекомендуется, чтобы пациенты, получающие ERT также получали ингибиторы angiotensin кнвертирующего энзима или angiotensin receptor blockers (ACEi/ARBs) для снижения протеинурии. Лечение с помощью ACEIs/ARBs было предпринято в open-label исследовании 10 пациентов [59]. Когда экскреция белка в мочу была больше 0.50 g/day у пациентов, принимающих agalsidase beta, то скорость потери eGFR не достоверно отличалась от 0 [59]. Эти находки согласуются с недавним анализом данных нелеченых пациентов Fabry Registry [39] и с ретроспективным chart обзором клинических данных по нелеченым пациентам с болезнью Фабри [7].
Недавнее исследование FD выявило неутешительные значения использования ACEi/ARBs ниже 50% несмотря на множественные показания: гипертензия, протеинурия, пониженный уровень GFR, повышенная фильтрация и др. [46]. В недавней работе [71] было продемонстрировано, что ERT взаимодействует с ACE и ингибирует его активность, возможно за счет удаления остатков галактозы из энзима. Клиническое значение этого наблюдения неясно и не может рассматриваться в качестве причины запрета на использование ACE-i. Руководство Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) подтверждает, что у пациентов с CKD стадий 3-5, дефицит витамина D д. быть скоррелирован [72]; более того, появляются доказательства у пациентов с CKD, что витамин D может снижать протеинурию даже в присутствии подавления ACE [73, 74]. В культивируемых подоцитах человека активация рецептора витамина D предупреждает индуцированное с помощью lyso-Gb-3, TGFβ 1-обусловленное усиление активности внеклеточных матричных белков [75].

Renal replacement therapy in FD


Немногие сообщения описывают распространенность и исходы FD среди ESRD пациентов. Некоторые из этих пациентов не обнаруживают типичных признаков FD, которые затруднительны для распознавания клинически [14], в частности в отсутствие известного семейного анамнеза или диагностической биопсии почек. Ortiz et al. проанализировали данные от 2712 пациентов Fabry Registry, чтобы идентифицировать клинические характеристики пациентов, которые получали почечную заместительную терапию (RRT) во время естественного периода истории [76]. Среди зарегистрированных пациентов 213 получали RRT, в соответствии с критериями Fabry Registry, т.к. они или подвергались хроническому диализу (~40 дней) или получали почечный трансплантат, при среднем возрасте в 38 лет. Мужчинам, получающим RRT, ставился диагноз FD в среднем в возрасте 35 лет, это было существенно позднее, чем у мужчин, не получавших RRT (средний возраст 23 года) и у многих пациентов не был диагностирована FD вплоть до того, как они начали принимать RRT (33% из мужчин и 37% из женщин). Как и ожидалось, показатель RRT заметно выше у мужчин, чем у женщин среди всех возрастных групп. Пациенты мужчины и женщины, получающие RRT испытывали чаще сердечно-сосудистые события и инфаркты, чем др. пациенты из Fabry Registry: средний возраст, при котором пациенты имели 50% вероятность первого сердечно-сосудистого события или инфаркта, был значительно ниже среди мужчин, которые подвергались RRT (49 лет), по сравнению с др. мужчинами из Fabry Registry (56 лет).

Use of ERT in dialysis and transplant patients


Pastores et al. [77] определили фармакокинетику у пациентов с болезнью Фабри (две женщины), получавших или гемодиализ (n = 9) или имеющих функциональный почечный трансплантат (n = 13). Профиль элиминации из плазмы и профили очистки сыворотки для ESRD пациентов были сравнимы с таковыми у 18 пациентов с болезнью Фабри, имеющих нормальную почечную функцию. В исследовании 10 Fabry пациентов получали agalsidase beta в дозе 1 mg/kg EOW свыше 4 h вовремя и после диализа, Kosch et al. исследовали эффект процедуры диализа на активность энзимов [78]. Возрастание в плазме активности α -Gal A во время вливания и устойчивые уровни были сравнимы для применения энзимов при и в отсутствии диализа, подтверждая, что рекомбинантные agalsidases не выводятся с помощью фильтров гемодиализа.

Efficacy of ERT in dialysis


Кстати, лишь ограниченные данные доступны по пациентам с болезнью Фабри, получавшим ERT и подвергшихся терапии с помощью диализа в то же самое время. Эффективность ERT может быть затруднена многими патогенными факторами и сочетанными заболеваниями у пациентов при диализе, такими как объемная перегрузка, артериальная гипертензия и уремические токсины [11]. Клинический исход у 9 пациентов с FD после 2 лет лечения agalsidase beta, подвергавшихся диализу (6 гемодиализу, 3 перитонеальному диализу) впервые был описан open-label, не рандомизированном исследовании итальянцев [79]. Отмечается общее коренное улучшение клинических симптомов и ни один из пациентов не испытал сердечно-сосудистого или церебро-сосудистого события во время проведения испытания. Mignani et al. проводили национальное исследование в Италии, чтобы выявить кардиальный статус у пациентов с RRT, получающих ERT [80]. Всего 33 пациента было включен, 16 (одна женщина) подвергались диализу. В течение 3 лет ERT, индекс средней массы левого желудочка (LV) увеличивался на19% (p = NS) у 7 пациентов по доступным данным эхокардиографии. Поразительно, спустя 6 после начала наблюдения 6 из 16 пациентов умерли (все подвирались диализу) и 6 получили почечный трансплантат, при этом только 4 из выживших оставались на диализе и подвергались ERT. 9 страдали кардиальными и цереброваскулярными нарушениями среди пациентов с проведением диализа. Напр., инсультов происходит у 4.9 на 100 персон в год среди пациентов, получающих диализ согласно Sozio et al. [81]. Итак, пациенты с болезнью Фабри, лечившиеся с помощью гемодиализа страдают прежде всего от связанной с болезнью Фабри кардиомиопатии и дополнительных сердечно-сосудистых факторов риска, связанных с уремией. ERT в этой группе пациентов в высоким риском обладает потенциалом облегчать типичные проявления FD м поэтому показано многим пациентам. Более того, увеличение массы левого желудочка у пациентов с диализом может замедляться, но не снижаться при ERT, как показывают пациенты с болезнью Фабри, не получавшие диализа [82]. Итак, является ли ERT эффективным в снижении кардиальной и цереброваскулярной смертности пациентов с ESRD, подвергшихся терапии с помощью диализа, не было показано.

Efficacy of ERT in kidney transplantation


Доступны ограниченные данные об эффекте ERT после трансплантации почек. В пилотном клиническом испытании, Mignani et al. исследовали безопасность и эффективность agalsidase beta у трех пациентов с почечным трансплантатом при FD и тяжелых сердечных осложнениях [83]. У всех пациентов внепочечные симптомы исчезали в течение 2 месячной ERT. Функция почек сохранялась вплоть до конца исследования (18 мес.) без каких-либо вариаций иммунорепрессивных режимов. Чтобы исследовать далее функцию почек и сердечную болезнь после трансплантации, было проведено в национальном масштабе совместное исследование в Италии [80]. После 48 мес. ERT, не отмечено изменений функции почек, и протеинурия была менее 200 mg/day. Более того, 14 из 17 пациентов всё ещё имеют функционирующий почечный аллогенный трансплантат спустя 6 лет после пересадки. Не отсечено достоверных изменений кардиомиопатии Фабри. Наконец, произошло только 3 кардиальных или цереброваскулярных удара у получивших аллотрансплантат (3.12 событий на 100 персон в год). Недавно, Cybulla et al. [84] исследовали эффекты agalsidase alpha у пациентов с трансплантатами и FD. Функция аллотрансплантата у 20 пациентов из Регистра FOS были проанализированы спустя примерно 3.5 года (в среднем) лечения с помощью agalsidase alpha стандартной дозой 0.2 mg/kg EOW. После 2 лет ERT, наблюдалось легкое, но не достоверное снижение eGFR (59.2 ml/min/1.73 m2 при базовом уровне 51.1 ml/min/1.73 m2 в течение 2 лет), тогда как протеинурия оставалась стабильной во время этого периода времени.

Outcome of kidney transplant


Трансплантация почек при FD исправляет почечную функцию и также улучшает внепочечные симптомы, такие как боль, снижется потоотделение и акропарастезии [85]. Действительно, ранние сообщения о трансплантациях почек у пациентов с болезнью Фабри отмечали усиление в кровообращении активности энзима α -Gal A [86]. Однако последующие исследования одиночных случаев и групп пациентов не подтвердили эти данные [85, 87]. Напротив, нормальная активность α -Gal ткани почечного аллотрансплантата делали возможной очистку субстрата тканью трансплантата, освобождая отложения. С др. стороны, это очевидно, что нормальная активность энзима α -Gal A ткани почечного аллотрансплантата недостаточна для полной поддержки индивидуальных нужд и поэтому не может изменить системные отложения субстрата и значит системное прогрессирование FD [88]. Следовательно, сердечно-сосудистые и неврологические осложнения менее тяжелые и частые у реципиентов трансплантата, чем у пациентов с гемодиализом [12]; у реципиентов аллотрансплантата, осложнения в головном мозге и сердце сохраняются и прогрессируют, оставаясь преобладающей причиной смерти у этих пациентов.
Потеря трансплантата, обусловленная отложением субстрата в трансплантате, очень сомнительна и противоречива. После биопсии аллотрансплантата в некоторых случаях типичные внутрицитоплазматические ламеллярные тельца обнаруживали с помощью ЭМ [89]. Однако эти отложения были, скорее всего, обусловлены наличием в этих клетках больших количеств циркулирующих церамидов, которые достигают почек [89], и, по-видимому, не доказывают их присутствие как рецидив FD [90].