Старение очень сложный процесс, чьи молекулярные основы остаются в основном неизвестными. Синдромы прогерии ускоряют ряд патологических изменений, которые совместно управляют нормальным процессом старения. При этих изменениях, разные ткани обнаруживают обусловленные возрастом фенотипы. Однако, они разрозненны по природе, т.к. только субнабор тканей, по-видимому, стареет преждевременно [Burtner and Kennedy, 2010]. Пониманию различий между прогероидными синдромами с разными проявлениями может помочь выяснению нормального процесса старения [Ramirez et al., 2007].

Мы полагаем, что два пациента, описанные в данной работе, которые очень сходны, представляют уникальное хроническое нарушение, отличающееся от от ранее описанных прогероидных синдромов. Тяжелый остеолиз, генерализованная липоатрофия и относительно длительный период выживания определяют фенотип пациентов. Хотя определенные клинические признаки NGPS перекрывают таковые Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) и MAD [Agarwal et al., 2003; Hennekam, 2006; Merideth et al., 2008; Cunningham et al., 2010], NGPS пациенты, лишенны кардинальных признаков классической прогерии, таких как атеросклероз, метаболические осложнения и очень ранняя гибель. Следовательно, NGPS, прогерия, вызываемая дефицитом BANF1 [Puente et al., 2011] с относительно длительной продолжительностью жизни может быть определена как новая хроническая разрозненная (segmental) прогерия .

Мы полагаем, что NGPS может быть включена в группу болезней, обозначаемых как ламинопатии. Внутренняя ядерная мембрана находится в контакте с белковой сетью, наз. ядерной ламиной (lamina), состоящей из типа V промежуточных филамент, называемых laminsи нескольких ассоциированных с ламинами белков. Фенотипическое проявление ламинопатий очень изменчиво. Пациенты с HGPS (наиболее распространенной прогерией), обычно несут гетерозиготные мутации в гене LMNA (90% de novo C--T изменений в кодоне 608 экзона 11 в LMNA), который кодирует два основных компонента ядерной оболочки: lamins A и C [De Sandre-Giovannoli et al., 2003; Eriksson et al., 2003]. MAD пациенты несут гомозиготные мутации LMNA или компаундные гетерозиготы LMNA или ZMPSTE24/FACE1 мутаций (ZMPSTE24 кодирует metalloprotease, участвующую в созревании prelamin A) [Pendas et al., 2002; Agarwal et al., 2003]. Продукт гена BANF1 (BAF) участвует в сборке ядерной оболочки и взаимодействует с lamin A [Puente et al., 2011]. Ограничивающая дермопатия, семейная частичная липодистрофия, атипический синдром Werner, Emery-Dreifus мышечная дистрофия, типа 1A дилятационная кардиомиопатия, Charcot-Marie-Tooth синдром или мышечная дистрофия поясов конечностей являются др. примерами ламинопатий, которые в большинстве случаев обусловлены мутациями в LMNA или ZMPSTE24.

Клинические находки NGPS отличаются от классических HGPS по нескольким аспектам [Hennekam, 2006; Gordon et al., 2007; Merideth et al., 2008]. При NGPS, рост менее задержан, чем при HGPS, пациенты более высокие и их продолжительность жизни увеличена. Происходит рост волос на голове, которые выпадают позднее при NGPS и не исчезают полностью, тогда как брови и веки сохраняются. Остеолиз более тяжелый при NGPS, чем при HGPS во всех затронутых костях (нижняя челюсть, ключицы, ребра, дистальные фаланги и длинные кости). Пациенты с HGPS характеризуются ускоренной болезнью преждевременного артериосклероза, которая приводит к фатальному инфаркту сердца и инсультам в среднем в возрасте 13 лет. Кроме того, встречаются часто концентрическая вентрикулярная гипертрофия и системная артериальная гипертензия. Ни один из наших NGPS пациентов не имел признаков атеросклероза, кардиальной ишемии, артериальной гипертензии или болезни сосудов мозга в возрасте 24 и 32 лет. Наш index case обнаруживает доказательства серьёзной пульмональной гипертензии и гипертрофии обоих желудочков, вторично к тяжелому сколиозу. Т.к. при классической острой прогерии при NGPS типичные проявления у пациентов развиваются постепенно и диагноз не может быть установлен ранее 2 лет. Hennekam [2006] предложил термин не классическая прогерия, чтобы описать группу пациентов, чьи клинические признаки затрагивают те же самые системы тела, что и классическая HGPS, но отличаются течением и тяжестью симптомов. Согласно описанию Hennekamґs, кардинальные свойства NGPS пациентов перекрываются с фенотипами пациентов с не классическими формами HGPS (height, hair growth pattern, generalized lipodystrophy, very severe osteolysis, and relatively long lifespan). Существенными характеристиками этих заболеваний является набор, представленный в Table I.

Table I. Comparative Analysis of Molecular and Clinical Findings in Patients 1 and 2 (Nestor-Guillermo Progeria Syndrome Patients), Mandibuloacral Dysplasia (MAD), Non-Classical Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS), and HGPS

См. в оригинале статьи

Mandibuloacral дисплазия является редким синдромом с варьирующими клиническими свойствами, включая повреждения костей и тяжелые характеристики метаболического синдрома [Agarwal et al., 2003; Cunningham et al., 2010]. Существует фенотипическое сходство и отличия между нашими пациентами и MAD субъектами (Table I). Оба типа пациентов имеют гипоплазию нижней челюсти и ключиц, акроостеолиз, контрактуры суставов или кожную атрофию. Однако, несмотря на их относительно продвинутый возраст наши пациенты не обнаруживают резистентности к инсулину, diabetes mellitus или hypertriglyceridemia, все они обычные признаки MAD. Умеренная гипогликемия натощак наблюдалась у одного из наших пациентов. Необходимо больше случаев, чтобы выяснить может ли гипогликемия служить проявлением синдрома. Отсутствие атеросклероза и метаболических альтераций при NGPS может объяснить их хроническое течение и, следовательно, их большую продолжительность жизни. При MAD, липодистрофия обычно "очаговая" (MAD type A), хотя иногда описывают диффузную липодистрофию (MAD type B) [Cunningham et al., 2010]. При NGPS, как и при классической HGPS, липодистрофия определенно не "очаговая", а скорее диффузная.

Наши находки подтверждают, что пациенты с NGPS имеют более тяжелый скелетный фенотип, чем при LMNA или ZMPSTE24 мутациях, хотя некоторые формы остеолиза вариабельно присутствуют у каждого из пациентов с HGPS или MAD. У NGPS пациентов кости, не подвергающиеся нагрузке, по-видимому, страдают от более интенсивного феномена резорбции (напр., челюсть без зубов, из-за предварительного удаления зубов для предупреждения скученности зубов, исчезает полностью). С др. стороны, кость под структурным стрессом, по-видимому, отзывается на нагрузку. Экзостозы в проксимальной части плечевой кости и длинный и толстый шиловидный отросток являются примерами персистенции и хорошо развитых костных структур, вторично в результате повторных интенсивных мышечных тракций (дельтовидные мышцы действуя на плечевую кость компенсируют жесткость локтевых суставов и запястий, а degluttition мышцы от шиловидного отростка компенсируют ротовые нарушения). Следовательно, сконцентрированные интенсивные физические упражнения д. сглаживать последствия болезни в этом отношении. Поскольку симптоматическое лечение единственный на сегодня подхлод лечения пациентов с NGPS, то кость формирующие и противо-резорбтивные агенты также могут быть разумным подходом к лечению скелетно-мышечных аномалий у этих пациентов. Следовательно, даже при некотором перекрывании признаков между NGPS, MAD и HGPS, отличия предельно важны для пациентов и их семей. Острые инфаркты миокарда, инсульты или diabetes mellitus не характерны для пациентов с хронической прогерией, по крайней мере, в первые 4 декады их жизни. Однако, скелетные аномалии сильно влияют на качество жизни (пациенты испытывают боли, дисфункцию и бессилие), и иногда могут подвергаться угрожающим жизни осложнениям, таким как легочная гипертензия, описанная в нашем index case. Следовательно, смягчение костных проявлений является приоритетом у пациентов с хронической прогерией, предоставляющей им относительно более долгую жизнь.

Синтетический гормон роста был назначен одному из наших пациентов в возрасте 3-х лет. Несмотря на то, что ключевым признаком NGPS является постнатальная задержка роста, прием гормона роста сказывается, по-видимому, адекватно и если сравнить с пациентом, не принимавшим гормон, воздействие гормона роста не просто модифицирует естественный хотд истории болезни. Сходным образом, существует мало убедительных доказательств, что удаление зубов и хирургия нижней челюсти эффективны в ограничении резорбции нижней челюсти. Более того, удаление зубов может ускорить лизис не используемой кости. Aminobisphosphonates были использованы в комбинации со статинами для лечения детей с HGPS, исходя из преклинических успехов по удлинению продолжительности жизни и улучш8ению общего самочувствия на мышиных моделях прогерии (ClinicalTrials.gov, NCT00731016, NCT00425607, NCT00916747) [Varela et al., 2008; Worman et al., 2009]. Их первичное фармакологическое действие связано с ингибированием вызываемой остеокластами резорбции кости и они обычно используются для лечения остеопороза или снижения показателей событий связанных со скелетом у пациентов с раковой опухолью и вовлечением кости. Они также оказывали благоприятный эффект у детей с наследуемым мультиочаговым остеолизом, улучшая плотрность минералов кости и даже замедляя природную историю болезни [Lee et al., 2010]. Несмотря на это их использование было исключено у наших пациентов из-за проблем с остеонекрозом челюсти. Это осложнение необыкновенно редкое у пациентов с остеопорозом. Однако его проявление, как известно, увеличивается при зубной хирургии в такой же степени, как и у пациентов раковыми опухолями, их использование теперь запрещается, если не сопровождается превентивным мониторингом зубов [Aapro et al., 2008].

У наших пациентов лишь одно воздействие уменьшало потерю кости и увеличивало плотность костных минералов, это воздействие teriparatide, рекомбинантного паратироидного гормона человека, обычно используемого для лечения остеопороза [Neer et al., 2001]. Teriparatide эффективно используется off-label для лечения мандибулярного остеонекроза [Harper and Fung, 2007; Lau and Adachi, 2009; Cheung and Seeman, 2010]. В отличие от bisphosphonates, teriparatide стимулирует перестройку кости, тогда как bisphosphonates снижают её. Более того, teriparatide, по-видимому, усиливают ремоделирование кости преимущественно в областях с высоким оборотом костной ткани, напр., при переломах или местах хирургических вмешательств [Tsiridis et al., 2007; Aspenberg et al., 2010]. Это, по-видимому, особенно важно у NGPS пациентов, поскольку их кости особенно чувствительны к физической стимуляции. Однако сегодня лечение teriparatide ограничено 2 годами поскольку существуют данные преклинических исследований, показавшие потенциальное увеличение риска остеосаркомы во время длительного применения [Vahle et al., 2002]. Дальнейшая оценка надежности и эффективности терапии на базе использования aminobisphosphonates и/или teriparide при заболеваниях, таких как NGPS нуждается в максимальном увеличении возможности получения благоприятных эффектов. Как и в случае HGPS, разработка мышиных моделей NGPS даст ценный инструмент для тестирования новых терапевтических подходов этой болезни [Osorio et al., 2009]. CONCLUSIONS Our patientsґ genetic and clinical findings, including marked osteolysis, severe osteoporosis, and generalized lipoatrophy, together with the absence of cardiovascular and metabolic features in their early adulthood, and a relatively long lifespan, are strongly suggestive of a new chronic progeroid disorder, secondary to BANF1 homozygous mutations. Heterozygous BANF1 mutation carriers have a normal phenotype, indicating that a single copy of normal BANF1 is sufficient to avoid the development of this syndrome. NGPS constitutes a model for the study of normal aging manifestations such as bone, cutaneous, or mesenchymal alterations. The knowledge gained with these rare diseases might provide pertinent lessons and treatment strategies for common skeletal conditions, as well as for other aspects of aging. Moreover, a comparison with other “progeroid” syndromes without mutations in LMNA or ZMPSTE24 may identify other cases that have been misclassified with important implications for the clinical management of patients and their families.