Посещений:
БИОМАРКЕРЫ КОРОНАРНОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

Родственные липидам метаболиты

Large-scale Metabolomic Profiling Identifies Novel Biomarkers for Incident Coronary Heart Disease
• Andrea Ganna, • Samira Salihovic, • Johan Sundstrom, • Corey D. Broeckling, • Asa K. Hedman, • Patrik K. E. Magnusson, • Nancy L. Pedersen, • Anders Larsson, • Agneta Siegbahn, • Mihkel Zilmer, • Jessica Prenni, • Johan Arnlov, • Lars Lind,
. PLoS Genet 10(12): e1004801. doi:10.1371/journal.pgen.1004801

Non-targeted metabolomic profiling of large population-based studies has become feasible only in the past 1-2 years and this hypothesis-free exploration of the metabolome holds a great potential to fuel the discovery of novel biomarkers for coronary heart disease (CHD). Such biomarkers are not only important for risk stratification and treatment decisions, but can also improve understanding of cardiovascular disease pathophysiology to identify new drug targets. In this study, we investigated the metabolic profiles of more than 3,600 individuals from three population-based studies, and discovered four metabolites that are consistently associated with incident CHD. We integrate genetic and metabolomic analysis to delineate the underlying biological mechanisms and evaluate potential causal effects of the novel biomarkers. Specifically, we found one metabolite to be strongly associated with single nucleotides polymorphisms previously reported for association with CHD, and consistent with a potential causal role in CHD development, as suggested by Mendelian randomization analysis.


Рисунки к статье

Успехи высокопроизводительных технологий помогают открывать новые биомаркеры для ранней детекции и предупреждения коронарной болезни сердца (CHD). Metabolomic профилирование или metabolomics, предоставляет целостное описание биохимических активностей у человека путем детекции и количественной оценки низкомолекулярных соединений (менее 1,500 Da). Интеграция генетической информации и данных metabolomics могут предоставит новую гипотезу относительно лежащих в основе патофизиологических процессов [1]. Более того, целенаправленные metabolomics исследования могут идентифицировать некоторые ассоциации между метаболитами и риском сердечно-сосудистых болезней (CVD)[2], [3], подчеркивая важность метаболических путей в развитии атеросклероза.
Первоначальной целью данного исследования было идентифицировать новые биомаркеры CHD путем осуществления нецеленаправленного профилирования metabolomics среди 3,668 индивидов без CHD из трех популяций. Нашей вторичной целью было выявление лежащих в основе биологических механизмов и оценка клинической пригодности, также, как и потенциальные причинно-следственные эффекты этих метаболитов, обнаруживающих строгие доказательства ассоциации. Поэтому мы анализировали ассоциации с измеряемыми оксидативными стрессами, воспалением и субклиническими CVD, с интегрированными данными metabolomics и генетическими данными.
Мы осуществили улучшенное предсказание и лучшее биологическое понимание коронарной болезни сердца (CHD). Мы осуществили нецеленаправленное изучение metabolomics для выявления ассоциации со случаями CHD у 1,028 индивидов (131 events; 10 y. median follow-up) с аттестацией у 1,670 индивидов (282 events; 3.9 y. median follow-up). 4 метаболита воспроизводились повторно и независимо как главные факторы риска сердечно-сосудистых болезней [lysophosphatidylcholine 18:1 (hazard ratio [HR] per standard deviation [SD] increment = 0.77, P-value менее 0.001), lysophosphatidylcholine 18:2 (HR = 0.81, P-value<0.001), monoglyceride 18:2 (MG 18:2; HR = 1.18, P-value = 0.011) и sphingomyelin 28:1 (HR = 0.85, P-value = 0.015)]. Вместе они вносят вклад, чтобы умерять усовершенствования в дискриминации и обновленной классификации в дополнение к традиционным факторам риска (C-statistic: 0.76 vs. 0.75; NRI: 9.2%). MG 18:2 оказался ассоциированным с CHD независимо от триглицеридов. Lysophosphatidylcholines были негативно ассоциированы как с показателем массы тела, C-реактивным белком и с меньшей степенью доказательности субклинической сердечно-сосудистой болезни у дополнительных 970 участников; обратный паттерн наблюдался для MG 18:2. MG 18:2 обнаруживает усиление (P-value = 0.002) достоверных ассоциаций с CHD-сцепленными SNPs (P-value = 1.2х10-7 для ассоциаций с rs964184 в ZNF259/APOA5 регионе) и слабый, но позитивный причинно-следственный эффект (odds ratio = 1.05 per SD increment in MG 18:2, P-value = 0.05) на CHD, как подтверждает анализ Менделевской рандомизации. Итак, мы идентифицировали 4 связанных с липидами метаболита с доказательствами пригодности их клинического использования, а также как доказательства их причинно-следственной роли в возникновении CHD.